НОВЫЕ БЛОКАТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА И ГЕПАТИТА С

Аннотация:

Ключевыми ферментами, катализирующими репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита С (ВГС), являются обратная транскриптаза (ОТ) и РНК-зависимая РНК-полимераза (Р-РНКП) соответственно. Именно эти ферменты являются основными мишенями действия антивирусных препаратов. В качестве ингибиторов ОТ нами были предложены синтетические модифицированные олигодезоксирибонуклеотиды, содержащие 2'-0 бета-D-рибофуранозиладенозин. Наличие дополнительного рибозного звена в специфической позиции олигонуклеотида приводит к полному терминированию реакции обратной транскрипции после включения одного нуклеозидтрифосфата. Методами молекулярной графики проведено моделирование связывания модифицированных олигонуклеотидов в активном центре ОТ и показано, что причиной терминирования являются стерические препятствия, возникающие при взаимодействии дополнительного рибозного остатка с альфа-спиральным участком ОТ, взаимодействующим с матрицей в области малой бороздки ДНК. Для проведения скрининга анти-ВГС-препаратов нами была получена рекомбинантная Р-РНКП в бактериальной системе экспрессии (E.coli) и оптимизирована система определения активности фермента. Среди альфа- и бета-пирогаллоловых альдегидов были найдены эффективные ингибиторы фермента. Показано, что они действуют на стадии элонгации праймера, а их связывание с ферментом является обратимым. Полученные результаты позволяют надеяться на создание в дальнейшем более эффективных блокаторов репликации ВИЧ и ВГС.

Авторы:

Издание: Молекулярная медицина
Год издания: 2004
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2004.-N 3.-С.41-49
Просмотров: 109