Полный текст
УДК 616.36 - 002.12 : 578.891 - 085
О.В. Щепилова, Г.С. Томилка, О.А. Лебедько, Г.Г. Обухова, Г.П. Березина
Биохимические критерии в оценке эффективности
применения даларгина в комплексной терапии
больных гепатитом А
Дальневосточный государственный медицинский университет;
Институт охраны материнства и детства СО РАМН, г. Хабаровск
Эндогенная опиоидная система играет важную роль
в поддержании структурно-метаболического гомеостаза
гепатобилиарной системы. Препарат пептидной природы
«Даларгин» (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu-Arg), являющий-
ся смешанным агонистом d- и m-опиоидных рецепторов,
в настоящее время активно применяется при разнооб-
разной патологии желудочно-кишечного тракта. Из-
вестно, что при острых повреждениях печени агонисты
d- и m-опиоидных рецепторов, обильно представленных
в тканевых структурах печени, оказывают гепатопротек-
торный эффект [5-7].
В доступной литературе мы не встретили сведений о
применении даларгина у больных с гепатитом А (ГА ).
Целью нашего исследования явилось изучение пара-
метров оксидативного статуса, биохимических крите-
риев цитолиза и пигментного обмена сыворотки крови
больных ГА среднетяжелой формы на фоне применения
даларгина в сочетании с базисной терапией.
Материалы и методы
В клинике инфекционных болезней Дальневосточ-
ного государственного медицинского университета
на базе МУЗ «Городская клиническая больница №10»
проведено исследование, в которое были включены 35
пациентов ВГА среднетяжелой формы. План обследо-
вания включал анализ жалоб, анамнеза, объективного
статуса.
1 группа — 19 пациентов с ВГА , получавших базис-
ную терапию по общим принципам, средний возраст
23,50±2,66 г., из которых 16 мужчин и 3 женщины; 2
группа — 16 больных, получавших даларгин на фоне
базисной терапии, средний возраст 24,93±2,54 г., среди
которых 13 мужчин и 3 женщины.
Диагноз вирусного гепатита А установлен на основа-
нии обнаружения специфических маркеров (анти-HAV
IgM) в 100% случаев. В качестве контроля изучены пока-
затели у 30 практически здоровых людей (доноров).
Исследуемые группы были относительно однородны-
ми и сопоставимыми по возрасту, полу и клиническим
проявлениям. В обеих группах преобладал смешанный
вариант преджелтушного периода. Базисная терапия за-
ключалась в назначении диеты №5 по Певзнеру и внут-
ривенном капельном введение 5% раствора глюкозы
800-1200 мл в сут. Даларгин назначался ежедневно, внут-
ривенно капельно в дозе 0,003 г 1 раз в день на 400 мл
физиологического раствора хлористого натрия в течение
7 дн.
Забор крови у пациентов 1 и 2 групп для исследования
биохимических показателей сыворотки крови в рамках
данной работы осуществлялся трижды: на 2 дн. госпи-
тализации (период разгара), 10 и 21 дн. госпитализации
(ранней реконвалесценции). Концентрацию гидропе-
рекисей липидов (h) оценивали с помощью хемилюми-
несценции по методу Ю.А. Владимирова [1]. Активацию
процессов перекисного окисления липидов на промежу-
точном этапе оценивали фотокалориметрически по со-
держанию малонового диальдегида (МДА ) методом В.Б.
Гаврилова [3].
Степень деструкции гепатоцитов оценивали по кон-
центрации в сыворотке крови цитоплазматических
ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспарта-
таминотрансферазы (АсАТ) на фотокалориметре марки
«Мефан 8001» по методу Райтмана-Френкеля. Концен-
трацию билирубина в сыворотке крови определяли по
реакции Иендрашика на биохимическом анализаторе
«COBAS MIRA» (Швейцария). Расчет темпа функцио-
Резюме
Изучены параметры оксидативного статуса, пигмент-
ного обмена, активности цитолитических ферментов сы-
воротки крови больных гепатитом А (ГА ). Установлено,
что при ГА усилена интенсивность процессов перекисного
окисления липидов (ПОЛ ), нарушен пигментный обмен,
повышен уровень цитолитических ферментов. Выявлен
выраженный корригирующий эффект даларгина в отно-
шении нарушений параметров оксидативного статуса,
цитопротекторный эффект и способность к нормализации
пигментного обмена.
Ключевые слова: гепатит А, перекисное окисление ли-
пидов, пигментный обмен, цитоплазматические фермен-
ты, даларгин.
O.V. Shchepilova, G.S. Tomilka, O.A. Lebedko,
G.G. Obukhova. G.P. Berezina
Biochemical criteria in estimation
of the effectiveness of Dalargin
in a complex therapy of patients
with moderate hepatitis A
Far Eastern state medical university, FESMU, Khabarovsk
Summary
The researchers studied parameters of oxidant status and
biochemical indices of blood serum in patients with moderate
hepatitis A. The study indicated that cases of hepatitis A
are associated with increase of intensity of the lipid peroxidation
process, increase of the level of cytoplasmic enzymes and
disturbance of pigment exchange. The research revealed a
marked therapeutic effect of Dalargin on the disturbances of
oxidant status parameters, its hepatoprotective effect and ability
to restore pigment exchange.
Key words: hepatitis A, lipid peroxidation, pigment exchange,
cytoplasmic enzymes, Dalargin.
нального восстановления печени проводили по методу,
предложенному М.А. Медведевым и др. [4]. Достовер-
ность различий оценивали при помощи t-критерия Стью-
дента.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования параметров биохимическо-
го статуса сыворотки крови больных ГА представлены в
табл. 1. Установлено, что в сыворотке крови у пациентов
1 и 2 групп при поступлении в стационар (период разгара
болезни) происходит достоверное повышение активнос-
ти свободнорадикального окисления в виде интенсифи-
кации первичного и промежуточного этапов перекисного
окисления липидов (ПОЛ ) относительно контроля, о чем
свидетельствует увеличение концентрации гидропереки-
сей липидов (h) в 2,30 и 2,29 раза и МДА — в 2,29 и 2,37
раза соответственно.
Одновременно в сыворотке крови больных 1 и 2 групп
повышалась активность цитолитических ферментов —
АлАТ в 11,75 и 12,56 раза, Ac AT — в 6,97 и 7,02 раза со-
ответственно. При поступлении для всех пациентов была
характерна гипербилирубинемия. В 1 и во 2 группах об-
щий билирубин был повышен в 7,52 и 8,37 раза соответс-
твенно. Сравнительный анализ исследуемых параметров
сыворотки крови больных ГА 1 и 2 групп при поступле-
нии в стационар достоверных различий не выявил.
В период разгара ГА в сыворотке крови больных 1 и 2
групп установлена сильная положительная связь между
уровнем АлАТ и МДА (r=0,80; r=0,83; р<0,05 соответс-
твенно) и АлАТ и уровнем h (r=0,68; r=0,77; р<0,05 со-
ответственно). Выявлена средняя положительная связь
между уровнем МДА и общим билирубином (r=0,64;
r=0,68; р<0,05 соответственно), сильная положительная
связь между уровнем h и МДА (r=0,74; r=0,72; р<0,05
соответственно). Полученные нами результаты соот-
ветствуют литературным данным, свидетельствующим
о том, что активация ПОЛ является начальным звеном
цитолиза [2]. На 10 дн. базисной терапии у пациентов 1
группы отмечено снижение концентрации гидропереки-
сей липидов (h) в 1,03, МДА — в 1,25, АлАТ — в 1,30,
АсАТ — в 1,45 раза. Уровень общего билирубина сни-
зился в 3,39 раза.
У пациентов 2 группы (получавших даларгин в соче-
тании с базисной терапией) на этом сроке отмечалось бо-
лее выраженное снижение концентрации гидроперекисей
липидов (h) в 1,37 и МДА в 1,47 раза, снижение АлАТ в
1,60 раза, АсАТ в 1,87 раза, а уровень общего билирубина
снизился в 4,24 раза. Все эти показатели были достовер-
но ниже, чем аналогичные у пациентов в 1 группе, что
подтверждается увеличением темпа функционального
восстановления печени (табл. 2).
К 21 дн. госпитализации у больных 1 группы стан-
дартная базисная терапия способствовала значительному
снижению биохимических показателей, но последние
Таблица 1
Показатели биохимического статуса сыворотки крови больных среднетяжелой формой ГА
Показатель Контроль, n=30
При поступлении 10 дн. 21 дн.
1 группа 2 группа 1 группа 2 группа 1 группа 2 группа
h, отн.ед. 0,52±0,22 1,22±0,11* 1,21±0,12* 1,18±0,12** 0,88±0,09*,** 0,85±0,05*** 0,64±0,07***
МДА , нмоль/мл 17,56±1,14 40,24±2,02* 41,68±2,53* 35,48±1,12** 28,24±1,65*,** 24,95±1,32*** 19,79±0,67***
АлАТ, мкмоль/чл 0,37±0,04 4,35±0,28* 4,65±0,25* 3,34±0,15** 2,91±0,24*,** 2,48±0,18*** 1,13±0,12*,***
АсАТ, мкмоль/чл 0,37±0,07 2,58±0,19* 2,59±0,17* 1,78±0,12** 1,38±0,11*,** 1,61±0,24*** 0,95±0,11*,***
Общий билирубин,
мкмоль/л 21,1±1,13 158,68±8,74* 176,64±11,68* 46,81±2,28** 40,21±2,09 *,** 26,08±1,12*** 21,65±1,63***
Прямой билиру-
бин, мкмоль/л 9,13±0,08 77,21±5,18* 88,90±7,01* 28,88±1,61** 21,97±1,42*,** 14,98±0,95*** 10,23±0,84***
Примечания. Достоверность различий между показателями средних значений при сравнении: * — с контролем (р<0,05); ** — 1 и 2 групп на 10
дн. госпитализации (р<0,05); *** — 1 и 2 групп на 21 дн. госпитализации (р<0,05).
оставались достоверно выше контрольного уровня. Про-
должали оставаться высокими показатели интенсивности
первичного (h) и промежуточного (МДА ) этапов ПОЛ в
1,63 и в 1,42 раза соответственно. Сохранялось повы-
шение АлАТ в 6,70 раза, АсАТ в 4,35 раза. Не отмечено
нормализации показателей пигментного обмена относи-
тельно контроля.
У пациентов 2 группы к 21 дн. относительно контроля
показатели интенсивности первичного (h) и промежуточ-
ного (МДА ) этапов ПОЛ практически достигали конт-
рольного уровня и не имели достоверных с ним различий.
Относительно контроля АлАТ была повышена в 3,05 раза
и АсАТ — в 2,57 раза, что значительно ниже в сравне-
нии с аналогичными показателями в 1 группе. Отмечена
нормализация показателей пигментного обмена, что под-
тверждается более высоким темпом функционального
восстановления печени у больных, пролеченных с дала-
ргином.
При анализе полученных данных установлено, что
при всех вариантах терапии к 21 дн. происходит досто-
верное снижение исследуемых величин относительно
контроля, но темп нормализации параметров ПОЛ и дру-
гих исследуемых показателей у пациентов, пролеченных
с даларгином, был достоверно выше, чем у больных с
базисной терапией. Мы предполагаем, что гепатопротек-
торный эффект даларгина опосредован антиоксидантны-
ми и антирадикальными свойствами препарата.
Исследование динамики среднетяжелой формы ГА
с помощью изученных показателей при разных вариан-
тах терапии позволило выявить закономерность функ-
ционального восстановления печени и подтвердить, что
темп функционального восстановления печени у боль-
Таблица 2
Показатели темпа функционального восстановления печени
Показатель
Темп восстановления показателей в день (%)
10 дн. 21 дн.
1 группа 2 группа 1 группа 2 группа
h, отн.ед. 0,3 2,7 1,4 2,2
МДА , нмоль/мл 1,2 3,2 1,8 2,5
АлАТ, мкмоль/чл 2,3 3,7 2,0 3,6
АсАТ, мкмоль/чл 3,1 4,6 1,8 3,0
Общий билирубин,
мкмоль/л 7,0 7,7 3,9 4,2
Прямой билирубин,
мкмоль/л 6,3 7,5 3,8 4,2
ных, пролеченных с даларгином, выше, чем у пациентов
с базисной терапией.
Таким образом, положительная динамика исследуе-
мых биохимических показателей сыворотки крови поз-
воляет судить об эффективности применения даларгина
в качестве корректора нарушений оксидативного стату-
са, цитолитического синдрома и нарушений пигментного
обмена. Определение параметров оксидативного статуса
и биохимических показателей необходимо для оценки
динамики заболевания и в качестве эффективности про-
водимой терапии.
Выводы
1. У больных ГА в период разгара болезни выявляет-
ся усиление интенсивности процессов ПОЛ , повышение
активности цитолитических ферментов и нарушение пиг-
ментного обмена.
2. У больных ГА базисная терапия способствует сни-
жению уровней биохимических параметров, характери-
зующих функцию печени. Однако у этих больных даже в
период реконвалесценции остается достаточно высокой
интенсивность процессов ПОЛ в сыворотке крови на фо-
не повышенной активности ферментов цитолиза, отсутс-
твует нормализация пигментного обмена.
3. У больных ГА , пролеченных с даларгином, более
высокий темп функционального восстановления печени,
о чем свидетельствует нормализация показателей ПОЛ ,
пигментного обмена и значительное снижение активнос-
ти цитолитических ферментов в период реконвалесцен-
ции. Препарат может быть предложен в качестве средства
патогенетического лечения.
Л и т е р а т у р а
1. Владимиров Ю.А. // ВИНИ ТИ АН СССР: Итоги на-
уки и техники. Сер. Биофизика. М., 1991. Т. 29.147 с.
2. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окис-
ление липидов в биологических мембранах. М., 1972.
3. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. // Воп-
росы медицинской химии. 1987. №1. С. 118-122.
4. Зубикова И.И., Погожев И.Б., Учайкин В.Ф. и др. //
Педиатрия. 1982. №10 С. 46-49.
5. Медведев М.А., Рудин И.В., Гараева А.Ф. // Бюл.
эксперим. биологии и медицины. 2006. Т. 142. С. 494-
496.
6. Wittert G., Hope P., Pyle D. //Biochem. Biophys. Re
Commun. 1996. Vol. 218, №3. Р. 877-881.
7. Yamanouchi K., Yanaga K., Okudaira S. et. аl. // J. Sur.
Res. 2003. Vol. 114, №1. P. 72-77.
Изучены параметры оксидативного статуса, пигментного обмена, активности цитолитических ферментов сыворотки крови больных гепатитом А (ГА). Установлено, что при ГА усилена интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушен пигментный обмен, повышен уровень цитолитических ферментов. Выявлен выраженный корригирующий эффект даларгина в отношении нарушений параметров оксидативного статуса, цитопротекторный эффект и способность к нормализации пигментного обмена.
Добавить в коллекцию