СОКРАТИМОСТЬ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ: МОДУЛЯЦИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИОФИБРИЛЛЯРНОГО КАЛЬЦИЯ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИЕЙ

Аннотация:

Резюме. В условиях стимуляции бета-адренергического рецептора повышается активность сердечной мышцы. цАМФ-зависимое фосфорилирование (phosphorylation) белков, находящихся в сарколемме, в мембране саркоплазматической сети (СС) и в миофибриллах кардиомиоцитов, передает влияние катехоламинов на сердце. Изменение связей Са"* приводит к повышению уровня внутриклеточного свободного Са"\ Это является главной причиной увеличения сократительной способности миокарда, которое можно наблюдать после стимуляции бета-адренергического рецептора. С другой стороны, фосфорилирование тонкого нитевидного регулирующего белка тропонина-1 (Тп1) понижает чувствительность Са'* миофиламентов, что означает, что концентрация Са"*, необходимая для развития половины максимальной силы, увеличивается. Сердечный Тп1 обладает 26-33 аминокислотным N-концевым остатком, отсутствующим в быстрых и медленных изоформах Тп1 скелетной мышцы. В этом сегменте два соседних остатка серина (serine residue) могут фосфорилироваться цАМФ-зависимой протеинкиназой. Замещение эндогенного Тп1 различными мутантами, полученными с использованием сайт-направленного мутагенеза (site-directed mutagenesis) одного или обоих остатков серина показало, что только дважды фосфорилированная форма снижает чувствительность Са'*. Этот эффект, снижающий чувствительность Са"*, совместно с повышенным уровня усвоения Са^ в СС благодаря фосфорилированию содержащегося в мембране СС белка фосфоламбана, объясняет эффект усиления релаксации (лузитропное действие lusitropic action) катехоламинов. Последнее является важным определяющим фактором коронарной перфузии и быстрого диастолического наполнения желудочков, а также предпосылкой увеличения частоты сердечных сокращений, сопровождающего стимуляцию бета-адренергического рецептора. Повышенная энергетическая потребность организма в условиях сильного мышечного напряжения, гипоксии, боли, сильного эмоционального стресса или гипогликемии не может быть удовлетворена без достаточного повышения минутного объема сердца (cardiac output). Этого можно добиться повышением частоты сердечных сокращений и/или ударного объема сердца (stroke volume). Активация симпатической нервной системы приводит к высвобождению норэпинефрина из симпатических нервных окончаний и эпинефрина из мозгового вещества надпочечника и поступлению их в кровяное русло. Оба катехоламина действуют как стимуляторы бета-адренергических рецепторов в различных тканях, в том числе в сердце. Связывание лиганда с рецептором активирует связанную с мембраной аденилилциклазу через стимулирующий G-протеин, что в конечном итоге приводит к образованию второго мессенджера-циклического 3', 5' -аденозинмонофосфата (цАМФ). Фосфорилирование нескольких внутриклеточных протеинов цАМФ-зависимой протеинкиназой в конечном итоге передает влияние стимуляции бета-адренергического рецептора на сердце. Стимуляция оказывает влияние на метаболизм высокоэнергетических субстратов (high energy substrates), например таких, как повышенное расщепление гликогена гликогенфосфорилазой, пониженный синтез гликогена гликоген-синтетазой, а также повышенное расщепление триглицеридов липазой. Эти процессы в совокупности позволяют миокарду ответить на повышенную энергетическую потребность организма в условиях стимуляции бета-адренергического рецептора [1: общий обзор]. Метаболические изменения существенно необходимы и для оказания влияния катехоламинов на сердечную сократимость, которое будет обсуждаться в данном обзоре. Активация сокращения сердечной мышцы требует связывания Са^ с единственным кальцийспецифическим участком сердечного тропонина-С (cardiac troponin С: сТпС). Это изменяет взаимодействия междутонкими филаментными регулирующими протеинами ТпС, тропонином-1 (Тп1), тропонином-Т (ТпТ) и тропомиозином (Тт), что приводит к разъединению миозиновых поперечных мостиков (myosin cross-bridges), связанных с актином, и таким образом к активации сокращений. Из этого способа активации можно вывести два основных принципа механизмов, влияющих на сердечную сократимость: во-первых, процессы, ведущие к повышенной межклеточной концентрации кальция ([Ca^]i) во время систолы, повышают насыщение миофиламентов Са^, способствуя тому, чтобы больше поперечных мостиков взаимодействовали с актином, что приводит в результате к повышенному производству силы [направленные вверх механизмы (upstream mechanisms) по отношению к ТпС]. Во-вторых, модификации тонких филаментных регулирующих протеинов могут повлиять на силу, достигнутую при данной [Ca^]i, из

Авторы:

Издание: Международный медицинский журнал
Год издания: 1998
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 1998.-N 3.-С.225-230
Просмотров: 291