СИНТЕЗ И ПСИХОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПИРРОЛИДОНА

Аннотация:

Известно, что многим препаратам, используемым для лечения эпилепсии, присущи такие недостатки, как отсутствие успокаивающих и консолидирующих память свойств [1]. По этой причине проводятся изыскания новых противосудорожных средств, проявляющих одновременно транквилизирующие и/или антиамнестические свойства [2]. Противосудорожные препараты обладают рядом общих структурных элементов, к которым, в частности, относятся азотсодержащий гетероцикл и по крайней мере одна карбонильная группа. Большинство из этих препаратов содержит также две фенильные группы или одну фенильную группу в сочетании с алкильным заместителем в гетероцикле [3]. Химическое строение антиамнестических препаратов, созданных на основе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), характеризуется теми же основными структурными единицами: азотсодержащим гетероциклом и карбонильными группами. К этим ноотропам относятся 1-замещенные 2-пирролидоны, у которых заместителями при атоме азота являются аминокарбонилалкильный (пирацетам, оксирацетам, этирацетам, амацетам), аренкарбонильный (анирацетам) и уреидометильный (имурацетам) радикалы [4]. Недавно нами предложен простой метод синтеза 1-аминокарбонил-2-пирролидона [5], первоначально выделенного из растения Anona squamosa [6]. С учетом того, что фармакология 2-пирролидонов с карбамоильным заместителем при атоме азота практически не изучена и что данный заместитель часто обуславливает проявление противосудорожного действия (например, у карбамазепина [7]), представлялось целесообразным исследовать психотропные свойства указанных циклических производных ГАМК. Ранее нами синтезирован ряд и-алкоксифенилсукцинимидов [8], среди которых наибольшую противосудорожную активность проявлял и-изопропоксифенилсукцинимид, получивший впоследствии название пуфемид. На этом основании и-изопропоксифенильный радикал был выбран нами в качестве заместителя при атомах углерода. Исходными соединениями служили 2- и 4-изопропоксифенил-4-аминобутановые кислоты (1а и 16 соответственно), фенибут (1в) и ГАМК (1г). Изомерные пирролидоны На, б получены циклизацией аминокислот 1а, б. Циклизацию уреидобутановых кислот Ilia - г, полученных сплавлением аминокислот 1а-гс мочевиной, осуществляли нагреванием в уксусном ангидриде. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1. Внутримолекулярная водородная связь в 1-карбамоил-2-пирролидоновой структуре обуславливает наличие в спектрах ПМР соединений IVa - г двух различных сигналов протонов NH^ группы. Существование водородной связи, отмеченное также в работе [9], подтверждено нами методом ИК-спектроскопии на примере соединения IV6. Так, в спектре, снятом в хлороформе, присутствуют полосы поглощения свободных NH и С=0 групп (v^ax 3480и 1730 см ^ ' соответственно) и групп, участвующих в межмолекулярных [v^ 3380,3325 (NH), 1705 (С=0) см ^ и внутримолекулярной [Vmax 3040 (NH), 1680 (С=0) см-i] ассоциациях. При разбавлении раствора полосы, характерные для межмолекулярных ассоциаций, исчезают, в отличие от полос поглощения свободных и внутримолекулярно ассоциированных групп. Однозначное доказательство того, что циклизация 4-уреидобутановых кислот в уксусном ангидриде приводит к образованию 2-пирролидонов, проведено нами с помощью рентгеноструктурного анализа [5].

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 1998
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 1998.-N 2.-С.3-6
Просмотров: 171