СТРАТЕГИЯ ТРОМБОЛИЗИСА: СОЧЕТАННОЕ ДЕЙСТВИЕ АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА. ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ (ОБЗОР)

Аннотация:

Активаторами плазминогена человеческого происхождения являются урокиназа/проурокиназа и тканевой активатор плазминогена (ТАП), при действии которых в кровотоке из плазминогена образуется плазмин, который, в свою очередь, протеолитически расщепляет фибрин, способствуя растворению тромбов. Под действием плазмина устраняется одна из основных причин острых сердечно-сосудистых поражений - тромбоз. Подобное опосредованное тромболитическое действие экзогенных активаторов плазминогена обуславливает их широкое клиническое применение в качестве тромболитических средств. Конъюгат урокиназа - фибриноген Урокиназу (УК) отличает короткое время полужизни в кровотоке и отсутствие заметного сродства к фибрину [1-3]. По этим причинам в клинической практике она применяется в значительных дозах [2, 3], что чревато появлением осложнений [1]. Повышение эффективности тромболитического лечения связано с разработкой активаторов плазминогена нового поколения [4 - 6]. Для этого используются методы химического и биологического синтеза [3,7-9]. Ранее УК была конъюгирована нами с фибриногеном (Фбг) [10]. Такое конъюгирование обеспечило проявление производным урокиназа-фибриноген (УК-Фбг) выраженного тромболитического эффекта in vivo (в сравнении с действием нативного фермента), обнаружило умеренное влияние этого конъюгата на системную активацию фибринолиза и пролонгировало пребывание УК-Фбг в кровотоке [II]. Повышенная тромболитическая активность УК-Фбг, по сравнению с действием нативной УК в тех же дозах, связана со свойствами белкового носителя и ферментного активного начала ковалентного конъюгата. Теоретически повышение связывания модифицированной УК с фибриновым сгустком может быть обусловлено следующими факторами: а) Фбг, как белковый предшественник фибрина, обладает сродством к его структурам и может встраиваться в образующийся фибриновый сгусток: б) Фбг обладает сродством и к другим компонентам тромба, например, поверхностным гликопротеинам мембраны активированных тромбоцитов, в частности, к GP llb/Ilia; в) ретракция сгустка повышает локальную концентрацию встроенного в тромб Фбг, по сравнению с его концентрацией в кровотоке. В системе in vitro мы наблюдали присоединение модифицированного Фбг к растущему фибриновому сгустку [10]. Радиоактивно меченный Фбг использовали ранее для визуализации тромбов [12 14]. Таким образом, Фбг может выполнять функцию фибринотропного носителя для тромболитика. Ковалентное присоединение УК к Фбг способствует ее концентрированию на тромбе за счет названных выше факторов (а-в). В результате этого модифицированная УК содержится в тромбе в большем количестве, чем нативный фермент. С учетом высокой каталитической эффективности УК, превосходящей таковую для ТАП и проурокиназы на один - два порядка [3], и отсутствия существенных изменений каталитических свойств УК после конъюгирования с Фбг [10], можно было рассчитывать на ускорение тромболизиса при использовании УК-Фбг. И действительно, результаты сравнительного изучения свойств УК и УК-Фбг обещают снижение терапевтических доз и повышение безопасности тромболизиса в случае конъюгата УК-Фбг [II]. Тканевой активатор плазминогена - триггер тромболизиса Другой тромболитик, ТАП, также обладает коротким временем полужизни в кровотоке [1-3], но имеет значительное сродство к фибрину [15], который служит для него эффекторной поверхностью [3, 15]. В клинической практике обычно используют болюсинфузионное введение 100 мг ТАП в течение 90 [2, 3, 16] или 180 мин [1]. Имеются сведения, что ТАП оказывает триггерное тромболитическое действие [17] на поверхности сгустка, экспонируя на лизирующемся фибрине центры связывания плазминогена второго типа [18, 19]. По ним сорбируются фибринолитические компоненты и плазминоген [20,21], который в таком виде легче подвергается воздействию активаторов именно урокиназного типа, что способствует эффективному тромболизису [22,23]. Эти данные указывают на разный механизм действия активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типа на фибриновой поверхности [21,24]. Возможно, взаимоусиливающее и взаимодополняющее действие эндогенных ТАП и проурокиназы/урокиназы в организме является причиной самопроизвольного тромболизиса. Быстродействие сочетания ТАП и УК-Фбг На модели венозного тромбоза у собак при использовании сочетания ТАП и УК-Фбг (болюс-инфузияболюсное введение) отмечено ускорение и усиление тромболитического действия, по сравнению с эффектом их раздельного применения в тех же дозах [25]. При составлении данной комбинации тромболитиков ТАП отводилась роль триггера тромболизиса, а УКФбг - роль поддерживающего тромболизис агента пролонгированного действия [25].

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 1998
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 1998.-N 4.-С.12-16
Просмотров: 100