Механизм действия 9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил) бутил] -гуанина (BRL 39123, пенцикловир) на вирус простого герпеса в клетках MRC-5

Аннотация:

В исследовании изучали метаболизм и механизм действия 9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил]-гуанина (пенцикловир) в клетках MRC-5, зараженных и не зараженных вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), в сравнении с ацикловиром. Установлено, что в незараженных клетках, которые инкубировали с синтетическими нуклеозидами (ЮмкМ) в течение 4 ч, ни ацикловир, ни пенцикловир не фосфорилируются. Напротив, в клетках, зараженных ВПГ-1, происходило фосфорилирование как пенцикловира, так и ацикловира до трифосфорных эфиров. Скорость и степень фосфорилирования пенцикловира (1 мин против 40 мин) были намного выше, чем у ацикловира. Более того, после удаления синтетических нуклеозидов из питательной среды три-фосфорный эфир пенцикловира был намного стабильнее внутри клеток, чем трифосфорный эфир ацикловира, а период полувыведения составлял около 10 и 0,7 ч соответственно, пенцикловир эффективно тормозил образование ДНК ВПГ-1 в зараженных клетках MRC-5; концентрации пенцикловира и ацикловира, при которых происходит 50% ингибирова-ние (IC50), составляли соответственно 0,04 мкг/мл (0,16 мкМ) и 0,15 мкг/мл (0,67 мкМ). Кроме того, показано, что пенцикловир более эффективно тормозит синтез вирусной ДНК после кратковременных воздействий, что предположительно обусловлено большей стабильностью трифосфата пенцикловира. Ни пенцикловир, ни ацикловир не тормозили синтез клеточной ДНК в незараженных клетках при применении в концентрациях вплоть до 100 мкг/мл. Открытие избирательного действия ацикловира против вируса герпеса и его последующее клиническое применение для лечения генитального, губного и опоясывающего герпеса обусловило повышенный интерес к другим синтетическим нуклеозидам. После усовершенствования синтеза оценка вирусологического ответа [4, 5] 9-[4-гидрокси-3-(гидро-ксиметил)бутил]-гуанина (пенцикловир) показала, что спектр противовирусного действия данного соединения аналогичен спектру противовирусного действия ацикловира и токсичность для незараженных клеток является такой же низкой. Однако противовирусный эффект у данного соединения более стойкий, чем у ацикловира. АЛарссон и соавт. продемонстрировали, что в концентрации 250 мкМ этот синтетический нуклеозид легко фосфорилируется тимидинкиназой ВПГ-1, но не фосфорилируется ти-мидинкиназой клеток Vero. Этот результат позволяет предположить, что противовирусное действие пенцикловира может быть опосредовано фосфорилиро-ванным метаболитом пенцикловира. В данной статье мы описываем кинетику фосфорилирования пенцикловира в зараженных ВПГ-1 клетках человека в концентрациях 10 и 1 мкМ, отмеченных в плазме крови добровольцев. Мы сравнивали образование и стабильность трифосфата пенцикловира и трифосфата ацикловира. Также оценивали ингибирование синтеза ДНК в результате воздействий, особенно кратковременных, пенцикловира и ацикловира. Результаты этих исследований дают биохимическое объяснение стойкого противовирусного действия пенцикловира, описанного М.Бойдом и соавт. Материалы и методы.

Авторы:

Издание: Consilium medicum. Дерматология
Год издания: 2011
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2011.-N 3.-С.17-24. Библ. 20 назв.
Просмотров: 139