МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ "БЕЛКОВОЙ" НАСЛЕДСТВЕННОСТИ: ПРИОНЫ ДРОЖЖЕЙ

Аннотация:

Обобщены данные о прионах - инфекционных агентах белковой природы, вызывающих у млекопитающих неизлечимые нейродегенеративные заболевания. Приведены свидетельства того, что генетические свойства нехромосомно-наследуемых детерминантов {URE3] и ^PS^'^'] дрожжей Saccharomyces cerevisiae связаны с прионоподобными свойствами белков lJre2p и Sup35p соответственно. Показано, что белок Sup35p, в клетках {PSI*} отличается по своим физико-химическим свойствам от белка в клетках, не имеющих данного детерминанта, и по ряду параметров схож с патогенной формой прионового белка РгР млекопитающих. Концепция прионов в приложении к дрожжам позволяет предложить новый механизм эпигенетического "белкового" наследования признаков и высказать гипотезу о том, что переход нормальной формы белков LJre2p и Sup35p в прионоподобную изоформу представляет собой пример механизма регуляции активности генов на посттрансляционном уровне. Прионы - это инфекционные агенты, которые вызывают трансмиссивные спонгиформные энцефалопатии человека и животных, такие, например, как болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ), синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера (ГШШ) человека, а также скрейни овец и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота. Эти заболевания сопровождаются морфологическими изменениями тканей мозга, связанными с накоплением амилоидоподобных структур. Уникальная особенность данных заболеваний состоит в том, что они могут возникать не только в результате инфекции: известны спорадические и наследственные формы БКЯ и ГШШ, причем независимо от происхождения заболевания оно может быть передано инфекционным путем. Эти наблюдения, а также необычайно высокая устойчивость патогена к инактивирующему действию ультрафиолетового света привели к гипотезе о том, что он представляет собой белок, позднее названный "прионом" [см. обзоры 1-3]. Концепция приснов может считаться практически доказанной, хотя время от времени появляются работы, связывающие инфекционность прионов с вирусами [4, 5]. Несмотря на многочисленные попытки, не удалось обнаружить какую-либо нуклеиновую кислоту, ассоциированную с патогеном [6]. Единственным компонентом, связанным с инфекционным началом, оказался белок, получивший название РгР^. Согласно современным взглядам, этот белок представляет собой особую изоформу клеточного белка РгР^, отличающуюся от него плохой растворимостью в детергентах, устойчивостью к действию протеаз и склонностью к агрегации [7-9], которая, вероятно, и является причиной образования амилоидов в тканях мозга. Различия в свойствах этих изоформ, по-видимому, не связаны с различиями их ковалентной модификации [10], а определяются особым конформационным состоянием белка РгР^: форма РгР"^ имеет в основном Р-складчатую структуру, в то время как в состоянии РгР^ этот белок обогащен к-спиральными участками [II, 12]. Инфекционная форма белка РгР, попадая в клетку или спонтанно в ней возникая, способствует посредством белок-белковых взаимодействий превращению клеточной формы РгР^ в форму РгР^. Существование наследственных форм заболеваний, вызванных прионами, в рамках этой концепции может объясняться повышенной способностью мутантных белков к спонтанному превращению в прионовую форму. Для объяснения процесса конформационного перехода белка РгР- было предложено две модели. Согласно модели "пересворачивания" (refolding model), прионовое состояние присуще мономеру белка РгР, а конформационное превращение молекулы РгР^ в форму РгР^ происходит во время ее связывания с мономером РгР^ [13]. После того как белок РгР^ приобретает прионовые свойства, димер диссоциирует.

Авторы:

Издание: Молекулярная биология
Год издания: 1998
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 1998.-N 1.-С.32-42
Просмотров: 103