ОРГАНИЗАЦИЯ ХРОМАТИНА В ЛОКУСЕ ГЕНОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ/ЛИМФОТОКСИНОВ: КОРРЕЛЯЦИЯ С ТКАНЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ

Аннотация:

Фактор некроза опухолей (ФНО) и лимфотоксины (ЛТ) альфа и бета, родственные цитокины, в reномах млекопитающих кодируются близко расположенными генами. Семейство ФНО/ЛТ состоит из мембраносвязанных или растворимых гомо- и гетеротримеров, распознающих три типа рецепторов. ФНО и ЛТ производятся клетками разных тканей, и их экспрессия регулируется на нескольких уровнях. В настоящей работе установлена корреляция между организацией генов ФНО/ЛТ в хроматине и их экспрессией. В результате картирования участков гиперчувствительности к ДНКазе 1 обнаружены различия в структуре хроматина в клетках с разным уровнем экспрессии генов ФНО/ЛТ. Семейство факторов некроза опухолей (ФНО) состоит из трех цитокинов: собственно ФНО и лимфотоксинов альфа (ЛТ-(х) и бета (ЛТ-Р). Секретируемые ФНО и ЛТ-(х, а также мембраносвязанный ФНО представляют собой гомотримеры. Мембраносвязанные ЛТ образуют гетеротримеры состава ЛТа2р1 или ЛТа1р2. Взаимодействуя с тремя рецепторами (ФНО-RI, ФНО-К2, ЛТ-pR), пять членов семейства ФНО (растворимые ФНО и ЛТ, мембранные ФНО, ЛТа2р1 и ЛТа1р2) могут выполнять различные функции в развитии и функционировании иммунной системы (см. обзоры [1,2]). Многие типы клеток способны продуцировать ФНО в ответ на различные стимулы [3,4], в отличие от ЛТ-(х, который продуцируют лишь клетки лимфоидного происхождения [5]. мРНК ЛТ-р присутствует в различных тканях и типах клеток, в том числе и в таких, которые не способны продуцировать ЛТ-(х [5], однако белок ЛТ-р до сих пор был выявлен исключительно в лимфоидных органах [6]. Локус ФНО/ЛТ состоит из трех генов, кодирующих ФНО, ЛТ-(х и ЛТ-р. У млекопитающих все три гена семейства обладают высокой степенью консервативности, они расположены в пределах 13 т.п.н. в геноме человека и II т.п.н. в геноме мыши, на хромосомах 6 и 17 соответственно [7,8]. Наиболее полно изучена регуляция транскрипции гена ФНО в макрофагах [10], гена ЛТ-Р - в лимфоцитах [10] и лишь частично - гена ЛТ-(х в культурах клеток [11,12]. Близкое расположение генов семейства, участие одних и тех же белковых факторов в регуляции транскрипции этих генов, а также тканевая специфичность их экспрессии позволяют предположить существование общего механизма регуляции активности генов ФНО/ЛТ. В других генных кластерах, например, в семействе генов Р-г^Ьбинов, важную роль в регуляции тканеспецифической экспрессии генов играет организация хроматина, изменяющаяся в процессе дифференцировки эритроидных клеток [13]. Известно, что транскрипция гена зависит от его упаковки в хроматине [14]. Одной из характеристик структуры хроматина in vivo является наличие участков гиперчувствительности к нуклеазам (ГЧС), отражающих относительную открытость хроматина [15]. Во многих случаях было показано, что наличие ГЧС коррелирует с транскрипционной активностью генов [16]. Мы охарактеризовали участки гиперчувствительности к ДНКазе 1 в локусе ФНО/ЛТ в тканях мыши и человека, различающихся по способности к продукции ФНО/ЛТ. Карта ГЧС может послужить основой для поиска новых регуляторных элементов транскрипции генов ФНО/ЛТ.

Авторы:

Издание: Молекулярная биология
Год издания: 1998
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 1998.-N 1.-С.98-102
Просмотров: 58