ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ПРОЛЕКАРСТВ КОМБРЕТАСТАТИНА А4 И ЕГО 4-АРИЛКУМАРИНОВОГО АНАЛОГА: ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ НА МЫШИНОЙ МОДЕЛИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация:

Антимитотический агент комбретастатин А4 (СА-4) сравнительно недавно предложен в качестве антиваскулярного средства для противоопухолевой терапии. С целью уменьшения системной токсичности за счет применения в виде липосомальных препаратов, в данной работе синтезированы новые липофильные пролекарства - олеоильные производные СА-4 и его 4-арилкумаринового аналога (АгС): СА4-01е и ArC-Ole, соответственно. Показано, что липосомы среднего диаметра 100 нм, полученные на основе яичного фосфатидилхолина и фосфатидилинозита из пекарских дрожжей, количественно включают до 15 моль-% СА4-01е или 7 моль-% ArC-Ole. Также получены липосомы с пролекарствами, оснащённые тетрасахаридным лигандом селектинов, а именно сиалил-Lewis X (SiaLе в степени х), с целью адресной доставки к эндотелию формирующейся de novo сосудистой системы. Противоопухолевые свойства in vivo изучали на модели медленно растущего рака молочных желез (РМЖ) мышей. В используемых дозировке (22 мг/кг) и протоколе введения (4 раза с интервалом в одну неделю, начиная с появления пальпируемых опухолей) цитостатик СА-4 не оказал противоопухолевого действия, более того, даже стимулировал рост РМЖ. Липосомальные формы СА4-0lе не оказывали стимулирующего действия на рост опухолей. Однако, для получения выраженного противоопухолевого эффекта, очевидно, необходимо увеличить кратность введения препаратов липосом. Новый антимитотический агент АrС показал меньший на порядок уровень цитотоксичности in vitro в культуре клеток карциномы молочной железы человека. Тем не менее, при испытаниях на мышиной модели РМЖ полученный аналог показал противоопухолевый эффект в двухкратной эквивалентной дозе по СА-4. Результаты показывают перспективность применения ArC-Ole в липосомах, оснащённых SiaLex: препарат частично подавлял рост опухоли уже после второго введения. Необходим дальнейший подбор доз и режимов введения АrС и препаратов липосом с ArC-Ole.

Авторы:

Издание: Биомедицинская химия
Год издания: 2012
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2012.-N 3.-С.326-338. Библ. 25 назв.
Просмотров: 102