Генетическая детерминированность изменения экспрессии ve-кадгерина и повышенной деэндотелизации сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

Аннотация:

Исследована зависимость уровня VE-кадгерина в сыворотке крови и степени десквамации эндотелия от распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса rs 1049970 гена VE-кадгерина CDII5 при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) различной степени тяжести. Концентрация VE-кадгерина статистически значимо снижается, количество циркулирующих эндотелиоцитов увеличивается в динамике ГЛПС при всех степенях тяжести заболевания и наиболее значимо — при тяжелой форме с осложнениями. Между ними выявлена сильная отрицательная корреляция. Частота встречаемости гомозиготного генотипа*Т/*Т статистически значимо высока только при тяжелой форме с осложнениями. Сделан вывод о связи снижения уровня VE-кадгерина в сыворотке крови и усиления десквамации эндотелия сосудов при среднетяжелой и тяжелой неосложненной форме ГЛПС с уменьшением экспрессии VE-кадгерина на клетках эндотелия. Возможно, миссенс-мута-ция С.1550Т > С гена VE-кадгерина при тяжелой форме с осложнениями усиливает процесс десквамации клеток эндотелия. Эндотелий - это непрерывный монослой тесно прилежащих друг к другу эндотелиоцитов, который выстилает внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца. Он состоит из 10"клеток общей массой 1,5—2 кг, является барьером между кровью и подлежащими тканями и непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по всей площади человеческого организма . Функцию формирования межклеточных соединений и обеспечения взаимодействия между эндотелиоцитами выполняет VE-кадгерин (vascular endothelial cadherin).Этo кальцийсвязывающий белок, который контролирует образование межклеточных адгезивных соединений, обеспечивает взаимодействие между эндотелиальными клетками в слоях, регулирует барьерную функцию эндотелия, трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов и ангиогенез .Внутриклеточный домен VE-кадгерина взаимодействует с бетакатенином и далее через альфа-катенин — с цитоскелетом, формируя прочный каркас для эндотелия.Ген VE-кадгерина (CDH5) экспрессируется исключительно в эндотелиальных клетках [34], расположен на длинном плече хромосомы 16 в положении 16q22.1 и входит в кластер генов кадгеринов (CDH1, CDH3, CDH5, CDH8, 603008, CDH11, 600023), локализованных в регионе 16q21—q22.1. Он состоит из 12 экзонов, из них 1-й и некоторые участки 2-го и 12-го экзонов не транслируются. В настоящее время считается доказанным, что эн-дотелиоциты являются главной мишенью для действия возбудителей вирусных геморрагических лихорадок — филовирусов, аренавирусов , флавивирусов, хантавирусов и др., причем особенностью их действия является полное отсутствие цитопатического эффекта в отношении инфицированных эндотелиоцитов. По мнению ряда исследователей, такие осложнения вирусных геморрагических лихорадок, как инфекционно-токсиче-ский шок и ДВС-синдром, напрямую связаны с повышением проницаемости эндотелия и ее дезинтеграцией.В подобных структурно-функциональных изменениях интимы сосудов важную роль играют как количественные, так и качественные изменения экс-прессированного на эндотелиоцитах VE-кадгерина. Е. R. Mackow и соавт.показали, что при повреждении эндотелия патогенными хантавирусами — возбудителями хантавирусного легочного синдрома (серотипы Hantaan и South American Andes) усиливается интернализация этой адгезивной молекулы, в то время как непатогенный хантавирус серотипа Tula подобный эффект не вызывает. По данным H.-J. Schnitter и соавт., супернатант, полученный из моноцитов/макрофагов, инфицированных другим возбудителем геморрагической лихорадки — вирусом Марбург, в культуре эндотелиоцитов вызывает реорганизацию комплекса VE-кадгерин — катенин. Однако в литературе отсутствуют данные о вкладе генетических факторов в изменение количества экспрессированных на эндотелиоцитах молекул VE-кадгерина при заболеваниях, вызванных патогенными хантавирусами. Ранее нами сообщалось о снижении уровня VE-кадгерина в сыворотке крови больных при другой вирусной геморрагической лихорадке, вызываемой хантавирусом серотипа Puumala, — геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) в зависимости от периода и степени тяжести заболевания. Целью данной работы явилось исследование зависимости уровня VE-кадгерина в сыворотке крови и степени десквамации эндотелия от распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса rsl 049970 гена VE-кадгерина CDH5 у больных ГЛПС с разной степенью тяжести заболевания и развитием осложнений. Материалы и методы. Работа одобрена экспертным советом по биомедицинской этике по клиническим дисциплинам ГБОУ В110 Башкирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России. В группу динамического исследования концентрации VE-кадгерина в сыворотке крови и количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) r периферической крови вошло 118 больных (96 мужчин и 22 женщины), в группу больных для генетического исследования включены 345 больных (276 мужчин и 69 женщин) с подтвержденным с помощью серологического метода непрямых флюоресцирующих антител диагнозом ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Puumala, в возрасте от 22 до 55 лет (средний возраст 37,4 ± 4,1 года), находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ РБ инфекционная клиническая больница № 4 Уфы и в отделении гемодиализа Республиканской клинической больницы им. Г. Г. Куватова в 2004—2009 гг. Больные были проинформированы о цели исследования, и от каждого из них получено согласие. Критериями исключения из исследования явились наличие в анамнезе гипертонической болезни, атеросклероза.

Авторы:

Издание: Молекулярная генетика ,микробиология и вирусология
Год издания: 2012
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2012.-N 4.-С.23-27. Библ. 39 назв.
Просмотров: 96