Физиологические эффекты селективных М3-холинолитиков

Аннотация:

Впервые белладонна упоминается как лекарственное растение в «De Materia Medica», написанной Диоскоридом (примерно 40-90-е годы нашей эры). Белладонна упоминается в травнике Фокса, изданном во второй половине XV в. У Баугина в травнике (Базель, 1596) упоминается, что «нарезанная и приложенная трава красавки лечит все язвы и опухоли, воспаленные желудок и печень, утоляя при этом жар». Таким образом, опыт использования холинолитиков насчитывает более двух тысячелетий. Однако широта воздействия препаратов красавки на человеческий организм во многом ограничивала ее использование из-за возможности развития побочных эффектов. В то же время прекрасный секретолитический и спазмолитический эффекты, а также физиологичность действия холинолитиков постоянно подталкивали фармакологов на поиск новых рецептур с наименьшим количеством нежелательных реакций. Выделение пяти видов М-холинорецепторов позволило синтезировать селективные препараты с узконаправленным механизмом действия. Одним из хорошо знакомых нам препаратов является гиосцина бутилбромид (Бускопан®). Гиосцина бутилбромид - это производное натурального алкалоида скополамина, который получают из листьев растения Duboisia. Технология производства активного вещества позволяет накапливаться препарату в пищеварительном тракте с отсутствием эффекта проникновения через гематоэнцефалический барьер, что определяет терапевтическую широту при хорошей переносимости препарата. Препарат был впервые зарегистрирован в Германии в 1951 г. и с тех пор является образцом селективности и точечности воздействия при спастическом синдроме. Однако ограничивается ли только этим весь спектр физиологических реакций селективного М3--холинолитика? Первые же работы T.Renuka и соавт. о роли М3-холи-норецепторов в регуляции парасимпатического влияния на секрецию инсулина поджелудочной железой (ПЖ) подтолкнули клиницистов оценить метаболическую эффективность препарата. В работе исследовалась специфическая роль мускариновых М1- и М3-рецепторов в индуцированной глюкозой секреции инсулина из панкреатических островков. Была установлена функциональная более высокая активность М1-рецепторов . Но принципиальное значение имел установленный факт способности М 1-холинорецепторов дифференциально регулировать глюкозоиндуциро-ванную секрецию инсулина. Как же в таком случае будут работать М3-холинолитики? Ответ на этот вопрос дали американские ученые лаборатории биоорганической химии (Molecular Signaling Section, Laboratory of Bioorganic Chemistry, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, Maryland). Первоначально был подтвержден факт активного участия М3-рецепторов в регуляции глюкозоиндуцй-рованной секреции инсулина. В дальнейшем удалось выявить возможность полностью или частично нивелировать метаболические нарушения на фоне экспериментально или генетически индуцированного ожирения использованием селективных М3 -холинолитиков. Обратимая блокада М3-рецепторов приводила «...к восстановлению гоме-остаза глюкозы и чувствительности к инсулину, снижению потребления пищи и повышению скорости окисления жирных кислот». Аналогичные реакции наблюдались и на фоне воспалительных изменений. Как видно на рис. 1, соединение ацетилхолина М3-рецептором приводит к вовлечению в регуляцию сразу как минимум двух механизмов: 1) инозитолтрифосфатному (1Р3) с воздействием на эндоплазматический ретикулум -» быстрым выбросом Са из внутриклеточных депо стимуляцией выброса инсулина; 2) протеинкиназному (РКС, в частности протеинкина-за Cбета -» с воздействием на фосфолипиды цитоплазма-тической мембраны и повышением внешнего тока Са. Однако первый механизм может потенцироваться уровнем глюкозы и насыщенных жирных кислот: при повышении уровня глюкозы или свободных жирных кислот в сыворотке крови вагусные эффекты на бета-клетки многократно возрастают . Именно это мы наблюдаем при ожирении на фоне потребления рафинированных углеводов, жирной пищи и избыточном питании. В этом случае ответная гиперреактивность инсулярного аппарата приводит к гиперинсулинемии -I стадии инсулинорезистентности. Аналогичные изменения наблюдаются при развитии воспалительной реакции, только в этом случае эффект потенцирования идет по второму механизму - протеинкиназному, когда и воспаление, и вагусная стимуляция значительно повышают ток внешнего Са посредством воздействия на мембранные цитоплазматические каналы. Конечным результатом этих изменений являются гиперинсулинемия и формирование периферической инсулинорезистентности, в то время как промитотиче-ское действие инсулина на ядерный аппарат сохраняется. В этой связи становятся понятными протективные метаболические эффекты М3-холинолитиков.

Авторы:

Издание: Consilium medicum. Гастроэнтерология
Год издания: 2012
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2012.-N 2.-С.64-66. Библ. 15 назв.
Просмотров: 427