УРОВЕНЬ TSPO В КЛЕТКАХ МЕЛАНОМЫ МОДУЛИРУЕТСЯ ЛИГАНДОМ TSPO ВЕЩЕСТВОМ РКП 195 И ИНГИБИТОРОМ МАР-КИНАЗ UО126

Аннотация:

TSPO (translocator protein) является белком с преимущественной внутриклеточной локализацией, который принимает участие в регуляции пролиферации клеток, дифференцировки и апоптоза. При этом механизмы регуляции собственно TSPO изучены недостаточно. В настоящем исследовании оценивали модулирующий эффект вещества РК11195 — лиганда TSPO и блокатора МАР-киназного сигнального пути UО126 на уровень экспрессии TSPO клеток меланомы кожи. Показано, что РК11195 в наномоляр-ных концентрациях повышает уровень TSPO в клетках меланомы кожи. Та же тенденция выявлена при использовании блокатора UО126 с помощью иммуноцитохимического исследования и ПЦР в реальном времени. Показано также, что при сочетании РК11195 с UO126 происходит активация апоптотической гибели клеток меланомы. Полученные данные могут быть использованы для регуляции функциональной активности TSPO в процессах, связанных с его участием. Ключевые слова: TSPO, МАР-киназы, меланома, вещество РК11195, блокатор UО126. Белок TSPO (translocator protein) регулирует фундаментальные процессы в нормальных и опухолевых клетках, такие как апоптотическая гибель, пролиферация, дифференцировка, синтез стероидных гормонов (Batarseh etal., 2010). TSPO локализован преимущественно на наружной митохондриальной мембране и формирует основу митохондриальной поры, увеличение продолжительности открытия которой ведет к снижению мембранного потенциала. Потеря мембранного потенциала митохондрий относится к самым ранним событиям инициации апоптотического каскада. Нарушение функционирования митохондриальной поры, которая регулирует потенциал внутренней митохондриальной мембраны, приводит к преапоптотическому коллапсу мембранного потенциала митохондрий. Таким образом, TSPO может модулировать функционирование митохондриальной поры, способствовать развитию отека митохондрий и последующему выделению митохондриального цитохрома с (Veenman etal., 2010). Выход цитохрома с приводит к активации каспаз и апоптотической гибели клеток (Hirsch et al., 1998). Помимо этого, TSPO был выявлен также в ядер-но-перинуклеарной области (Pretner et al., 2006). К классическим синтетическим лигандам, связывающимся с TSPO, относят вещество РКП 195. В 1999 г. впервые было показано, что РКП 195 может индуцировать апоптоз в тимоцитах (Dallaporta et al., 1999). В дальнейшем апоптозиндуцирующее действие РКП 195 было выявлено в различных типах клеток. На изолированных кардиальных митохондриях и в кардиомиоцитах было определено, что в развитии проапоптотических эффектов РКП 195 решающую роль играет модуляция функционального состояния митохондриальных пор, так как РКП 195 приводит к изменению проницаемости и ультраструктурным повреждениям в митохондриях (Sal-vetti et al., 2000). Связывание TSPO с РКП 195 вызывает изменение функционирования TSPO (Batarseh et al., 2010). Ранее нами было установлено, что в клетках меланомы кожи происходит изменение уровня TSPO по сравнению с нормальными меланоцитами (Рукша, 2009). Известно, что одним из ключевых изменений, приводящих к развитию данной опухоли, является мутагенная активация сигнального пути МАР-киназ (митогенактивируемых протеинкиназ). МАР-киназный сигнальный каскад активируется протеинкиназой С, в свою очередь также регулирующей промоторную активность и экспрессию TSPO. МАР-киназный сигнальный каскад является одним из наиболее патогенетически важных сигнальных механизмов в развитии меланомы кожи, активация которого отмечается более чем в 90 % случаев меланомы кожи (Izumi et al., 2005). Наиболее часто активация данного сигнального каскада происходит из-за мутации гена BRAF, что приводит к повышению уровня клеточной пролиферации (Pollock, Meltzer, 2003). С другой стороны, показано, что сигнальный путь МАРК регулирует функциональную активность TSPO (Batarseh et al., 2010). В этой связи можно предположить, что TSPO играет некую роль в развитии меланомы кожи через изменение своего функционирования при мутагенной активации МАР-киназного сигнального каскада. Тесная взаимосвязь между МАР-киназами и TSPO должна учитываться при формировании новых терапевтических подходов при лечении меланомы кожи. Целью настоящего исследования было определение уровня TSPO в клетках меланомы кожи при воздействии лигандом TSPO и блокатором МАР-киназ.

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2013
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2013.-N 2.-С.131-135. Библ. 15 назв.
Просмотров: 47