БЕЛОК р73 В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ И ОТВЕТЕ НА ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ТЕРАПИЮ

Аннотация:

Опухолевые клетки способны блокировать задержку клеточного цикла и апоптоз, что ведет к их экспансии, накоплению мутаций и дальнейшему прогрессивному росту, в том числе, в результате выхода из-под контроля опухолевых супрессоров. Одним из ключевых опухолевых супрессоров является продукт гена р53. Инактивация этого гена с помощью мутаций наблюдается более чем в 50% всех опухолей. В составе гомотетрамера белок р53 является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию многих генов-мишеней в ответ на разнообразные стрессовые воздействия. Продукты этих генов непосредственно участвуют в задержке клеточного цикла (например, белок р21), апоптозе (Puma, Noxa, Вах и др.), старении и репарации ДНК. Кроме того, белок р53 может участвовать в апоптозе на уровне прямого взаимодействия с митохондриями. В 1997 и 1998 гг. обнаружены два других гена (рбЗ и р73), продукты которых входят в семейство р53-белков. Исследование роли гомологов белка р53 и их взаимодействия в развитии опухолей не только открывает новую главу в области канцерогенеза, но и является фундаментом для новых терапевтических подходов. Белки этого семейства разделяют общую структурную организацию, что позволяет им активировать одни и те же гены-мишени в опытах in vitro, однако в клетке каждый из этих белков, безусловно, имеет и свою специфическую функцию. В качестве общих структурных элементов можно выделить N-концевой трансактивирующий (ТА) домен, ДНК-связывающий домен, который отвечает за связывание со специфическими последовательностями в промоторных областях генов-мишеней, и домен, ответственный за олигомеризацию мономерных белков. Однако, вопреки структурному сходству белков и соответствующих генов, наблюдается поразительное функциональное отличие. Так, мутации в гене р73 чрезвычайно редко встречаются в опухолях у человека (0,5%). Более того, во многих опухолях наблюдается суперпродукция немутированного белка р73, что плохо согласуется с его ролью опухолевого супрессора. В то же время, потеря гетерозиготности и биаллельное метилирование гена р73, часто наблюдаемые на поздних стадиях рака, не противоречат его онкосупрессорной роли. Объяснение этого феномена лежит в сложной структурной организации гена р73, допускающей экспрессию мРНК как опухоль-супрессорных изоформ белка, так и онкогенных. Механизм их образования связан с альтернативным сплайсированием 5'- и 3'-концов мРНК и использованием альтернативных промоторов (рисунок). Сопутствующее укорочение белка на N-конце приводит к полному или частичному отсутствию трансактивирующего домена. Причем, это укорочение может сочетаться с любым вариантом С-конца, влияние которого также может быть существенным. В результате теоретически может образоваться несколько десятков белковых изоформ р73. Не имеющие трансактивирующего домена формы (АТАр73, АТАрбЗ) могут перекрестно ингибировать функцию полноразмерных изоформ белков (ТАр73, ТАрбЗ и р53 дикого типа). Ингибирующее действие укороченных форм может разыгрываться на уровне олигомеризации и через конкуренцию за связывание с одной и той же мишенной последовательностью ДНК.

Авторы:

Издание: Вопросы онкологии
Год издания: 2013
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2013.-N 2.-С.34-40. Библ. 49 назв.
Просмотров: 46