СЕЛЕКЦИОННЫЙ ПОИСК ПЕПТИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ дцРНК-ЗАВИСИМОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ PKR

Аннотация:

Ингибиторы протеинкиназ находят свое применение в качестве противоопухолевых средств. По большей части они являются аналогами АТР, обладающими определенной специфичностью к киназам-мишеням. Представленная работа посвящена поиску и изучению пептидных ингибиторов протеинкиназ. Селекция методом фаговой индикации позволила выявить два пептида, способных взаимодействовать с дцРНК-зависимой протеинкиназой (PKR). Эти пептиды ингибировали in vitro активность PKR, катализирующей фосфорилирование а-субъединицы эукариотического фактора инициации трансляции 2 (eIF2aльфа). Они нарушали функционирование PKR in vivo в инфицированных вирусом клетках, в которых активация PKR являлась одним из признаков реагирования клетки-хозяина на вирусную инфекцию. Пептид 1 (Р1) являлся конкурентным ингибитором PKR, тогда как пептид 2 (Р2) ингибировал фермент по более сложному кинетическому механизму. Результаты компьютерного моделирования трехмерной структуры фермент-ингибиторного комплекса методом стыковки фрагментов позволяют предположить, что Р1 занимает субстрат-связывающую полость фермента и, таким образом, мешает связыванию PKR с eIF2aльфа.В то же время, Р2 располагается вблизи субстрат-связывающей полости. Представленные компьютерные модели комплекса PKR—пептид хорошо согласуются с кинетическими данными. Мы считаем, что пептидные ингибиторы обладают большей специфичностью к PKR, чем аналоги АТР, и открывают новые возможности для создания наиболее перспективных ингибиторов этого фермента.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2013
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2013.-N 11.-С.1595-1605. Библ. 31 назв.
Просмотров: 26