ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОКИСЛЕННОГО N-КОНЦЕВОГО ДОМЕНА БЕЛКА XRCC1: КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ in silico

Аннотация:

Вырезание поврежденных азотистых оснований — это главный репарационный путь (BER-репарация), призванный удалять эндогенные и экзогенные мутационные повреждения ДНК. Белок XRCC1 (Х-рей кросс-комплементарная группа 1) принимает участие в BER-репарации в качестве поддерживающего каркасного белка. Окисленный N-концевой домен (NTD) этого белка способен формировать дополнительные связи с ДНК-полимеразой бета (Pol Р). Изменения каких-либо аминокислотных остатков в белке (например, приводящие к образованию форм XRCC1, XRCC4 и других) могут изменять его стабильность и функционирование. Многие кодирующие районы генов имеют единичные нуклеотидные замены, обусловливающие генетический полиморфизм, что может приводить к конформационным изменениям кодируемых белков и вызывать какие-либо заболевания. Аминокислотные замены R7—>L и R107->H (им соответствуют мутантные формы R7Lh R107 Н) локализуются в N-концевом домене белка XRCC1 (XRCC1-NTD). В представленной работе были исследованы методами in silico путем компьютерного моделирования молекулярно-механические и физико-химические свойства нескольких окисленных XRCC1-NTD («дикого» типа и мутантных форм R7L, R107H и R7L&R107H) в водных растворах и при различной температуре (290, 295, 298, 301, 304, 309, 310, 311 и 312 К). Сравнение рассчитанных средних значений потенциальной энергии окисленных XRCC1-NTD показало, что замена R7->L стабилизирует белок, а замены R107—>Н и R7->L & R107—>Н делают его нестабильным и приводят к мутантным формам с нарушенными функциями. Количественная оценка взаимоотношений структуры и функции окисленного XRCC1-NTD и результаты моделирования стыковки NTD с Pol бета показали, что мутация R7-»L благоприятно, а мутации R107—и R7—»L&R107—>Н — неблагоприятно сказывались на функциях XRCC1-NTD. В последних двух случаях N-концевой домен уже не мог взаимодействовать с Pol бета, так же как NTD «дикого» типа, и, следовательно, способность белка XRCC1 участвовать в репарации ДНК нарушалась. Расчеты по уравнению dE = dE/(dT)V dT + dE/(dV)t dV позволили установить, что оптимальная температура для функционирования XRCC1-NTD соответствует температуре тела 310 К.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2014
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2014.-N 1.-С.41-47. Библ. 50 назв.
Просмотров: 65