Полный текст
УДК 616.61-002:612.015.31:616-07].001.895
Н.В. Воронина, Т.Б. Агиевич
Оценка метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек
Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35,
Контактная информация: Н.В. Воронина, e-mail: mdvoronina@yandex.ru
Резюме:
Проведено исследование 102 пациентов с оксалатной нефропатией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек (ХБП) в возрасте от 18 до 40 лет. Выявлены особенности метаболизма костной ткани, не типичные для дебюта ренальной остеодистрофии. У больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Выявлено статистически значимое увеличение в крови С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выше 60 мл/мин./1,73 м2. На основании полученных результатов сделан вывод, что у пациентов с оксалатной нефропатией изменения метаболизма костной ткани начинаются уже на 1-й и 2-й стадиях ХБП.
Ключевые слова:
оксалатная нефропатия, клубочковая фильтрация, костный метаболизм
N.V. Voronina, T.B. Agievich
Evaluation of bone tissue metabolism in patients with oxalate nephropathy having first or second stage of chronic kidney disease
Summary:
102 patients aged 18-40 years with oxalate nephropathy having 1 or 2 stage of chronic kidney disease were enrolled in this study. The non-typical features of bone metabolism in patients with chronic kidney disease (CKD) were revealed. The increased activity of bone metabolism markers in patients with hypocalcaemia and oxalate nephropathy and 1 or 2 stage of chronic kidney disease was revealed. Statistically significant increased levels of collagen type I and II C-telopeptide (β-CrossLaps), osteocalcin, parathyroid hormone and total serum alkaline phosphates were revealed when glomerular filtration rate was above 60 ml/min/1,73 m2. Based on these results we concluded that in patients with oxalate nephropathy metabolic bone disorders begin during 1 and 2 stage of CKD.
Key words:
oxalate nephropathy, glomerular filtration, bone metabolism
Введение
Согласно современным представлениям, процессы вызывающие нарушение минерального обмена и болезни кости, начинаются с 3-й стадии хронических заболеваний почек (ХБП) и продолжаются на всем протяжении прогрессирующей потери почечной функции. Повышение паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови ассоциируется с поражением костно-суставной системы (боли в костях, деформация скелета, развитие миалгий и миопатий, разрывы сухожилий), кальцификацией мягких тканей и сосудов, увеличением смертности и заболеваемости [7].
Оксалатная нефропатия (ОН), рассматривается как прогрессирующий хронический тубулоинтерстициальный нефрит с гипероксалурией, характеризуется нарушением кальций-фосфорного обмена, повышением уровня паратиреоидного гормона [3, 4].
При заболеваниях почек на начальных стадиях ХБП, когда концентрация кальция и фосфора не выходят за пределы нормальных значений, может повышаться уровень паратгормона (ПТГ), что характеризует развитие почечной остеодистрофии [1, 6]. Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии, при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. [2, 10, 12]. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D3], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей; снижение экспрессии кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез на поздних стадиях, резистентность костной ткани к кальциемическому действию паратгормона [10, 12].
Однако у взрослых больных оксалатной нефропатией уже на 1-й стадии ХБП отмечается гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение почечного клиренса фосфора и повышение содержания паратгормона [3, 4], что не типично для дебюта ренальной остеодистрофии.
Возникает необходимость углубленного изучения особенностей метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатии на ранних стадиях ХБП (1-2-я ст.) и систематизация этих изменений с использованием современных биохимических методов исследования с целью оптимизации ведения больных согласно Национальным рекомендациям по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек (2010), что определяет актуальность исследования.
Целью исследования явилось выявление особенностей биохимических маркеров метаболизма костной ткани у молодых больных с оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП в сопоставлении с показателями кальций-фосфорного обмена.
Материалы и методы
В исследование были включены 102 пациента с оксалатной нефропатией (с вторичной гипероксалурией) в возрасте 18-40 лет со скоростью клубочковой фильтрацией выше 60 мл/мин. (1-2-я ст. ХБП) с давностью заболевания от 10 до 15 лет. Доля пациентов 1 стадией ХБП составила - 79,4 % (81 человек), со 2-й стадией - 20,6 % (21 человек). Контрольная группа составила 18 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных. Все пациенты имели разнообразные варианты диспластического развития скелета (диспластическое развитие позвоночника, сколиозы, кифозы) и жаловались на боли в спине.
Из обследования были исключены пациенты с мочекаменной болезнью; другими интерстициальными и обструктивными нефропатиями; хроническим пиелонефритом; гломерулонефритом; заболеваниями кишечника; пациенты, принимающие нефротоксичные лекарственные препараты, витамин D и кальциевые витаминные комплексы.
Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа на аппарате "Elecsys-2010" наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина: витамин К-зависимого неколлагенового белка, отражающего активность формирования костной ткани; терминального С-пептида, коллагена 1-го типа (CrossLaps), отражающего процессы резорбции костной ткани. Определяли уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3]. По стандартным методикам исследовали в сыворотке крови общий кальций, фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Cockroft-Gault.
Полученные лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistika 7.0. Значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента-Фишера, с помощью критерия определяли наличие или отсутствие связи. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Статистическая обработка данных лабораторных исследований, представлена в таблицах 1 и 2. У всех больных оксалатной нефропатией отмечено статистически достоверное по сравнению с контролем увеличение в сыворотке крови С-телопептида коллагена 1-го типа (β-CrossLaps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы. При этом наблюдалось достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови. Уровень 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] и уровень фосфора в сыворотке крови статистически не отличались от показателей группы здоровых лиц. Скорость клубочковой фильтрации у больных на 1-й стадии ХБП составляла 111,38±11,31 мл/мин./1,73 м2, на 2-й стадии ХБП - 85,54±4,01 мл/мин./1,73 м2 и достоверно отличалась от контроля 124,32±4,12 мл/мин./1,73 м2.
Таблица 1. Характеристика показателей метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией Показатели Группы обследованных (M±m) Критерий достоверности (р)
пациенты с оксалатной нефропатией1 (n=102) группа здоровых (n=18)
СКФ (мл/мин./1,73 м2) 108,24±0,95 124,32±0,93 р<0,001
β-CrossLaps в сыворотке крови (нг/мл) 0,74±0,007 0,34±0,009 р<0,001
Остеокальцин (нг/мл) 39,10±0,69 26,52±0,78 р<0,001
Паратгормон (нг/мл) 61,52±0,79 35,55±1,09 р<0,001
25(ОН)D3 (нг/мл) 38,37±0,34 40,29±0,85 р>0,05
Кальций в сыворотке крови (ммоль/л) 2,25±0,006 2,43±0,010 р<0,001
Фосфор в сыворотке крови (ммоль/л) 1,19±0,008 1,16±0,024 р>0,05
Общая щелочная фосфатаза в сыворотке крови (Ед/л) 162,74±3,65 110,0±4,73 р<0,001
Таблица 2. Характеристика показателей метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией в зависимости от стадии ХБП Показатели Группы обследованных (M±m) Критерий достоверности (р)
больные с оксалатной нефропатией (n=102) группа здоровых (n3=18)
1-я ст. ХБП (n1=81) 2-я ст. ХБП (n2=21)
СКФ (мл/мин./1,73 м2) 111,38±0,88 85,54±0,61 124,32±0,93 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р<0,001
β-CrossLaps в сыворотке крови (нг/мл) 0,71±0,008 0,82±0,010 0,34±0,009 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р<0,001
Остеокальцин (нг/мл) 38,54±0,79 41,0±0,78 26,52±0,78 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р>0,05
Паратгормон (нг/мл) 60,31±0,92 66,61±1,22 35,55±1,09 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р<0,001
25(ОН) D3 (нг/мл) 38,29±0,38 38,96±1,01 40,28±0,85 n1-n3, р>0,05
n2-n3, р>0,05
n1-n2, р>0,05
Кальций в сыворотке крови (ммоль/л) 2,27±0,007 2,18±0,018 2,43±0,010 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р<0,001
Фосфор в сыворотке крови (ммоль/л) 1,19±0,010 1,18±0,027 1,16±0,024 n1-n3, р>0,05
n2-n3, р>0,05
n1-n2, р>0,05
Общая щелочная фосфатаза в сыворотке крови (Ед/л) 161,15±2,39 173,81±5,38 110,0±4,73 n1-n3, р<0,001
n2-n3, р<0,001
n1-n2, р>0,05
Примечание. n1-n3 - статистическая достоверность между группой больных с оксалатной нефропатией с 1-й ст. ХБП и контролем; n2-n3 - статистическая достоверность между группой больных со 2-й ст. ХБП и контролем; n1-n2 - статистическая достоверность между группой больных с 1-2-й ст. ХБП.
Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с оксалатной нефропатией уже на ранних стадиях ХБП (1-2-я ст.) выявляются изменения маркеров метаболизма костной ткани. Достоверное увеличение в сыворотке крови продукта деградации коллагена С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps) отражает повышение активности процессов резорбции костной ткани. У пациентов отмечали также повышенные уровни ПТГ. На первой стадии ХБП уровень ПТГ составлял 60,31±9,19 нг/мл, на второй - 66,61±6,76 нг/мл, что достоверно отличалось от показателей контрольной группы 35,55±4,61 нг/мл (р<0,001).
Повышенный уровень ПТГ оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и может снижать его уровень в костной ткани и крови. Однако в нашем исследовании у больных отмечен достоверно повышенный уровень остеокальцина в крови, маркера костеобразования, что отражает повышенную метаболическую активность остеобластов костной ткани. Повышение уровня остеокальцина коррелирует с повышением активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая отражает процессы образования кости.
У обследуемых больных оксалатной нефропатией наблюдали достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови, по сравнению с группой здоровых лиц, что подтверждает ранее проведенные исследования [3]. Как известно, в ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция, повышается уровень ПТГ, активирующего остеобласты, усиливаются процессы резорбции, что приводит к поступлению кальция и фосфора в кровь. Эта закономерность характерна для развития почечной остеодистрофии [7, 8].
Однако в нашем исследовании повышение уровня ПТГ не приводило к повышению общего кальция в сыворотке крови, что может быть обусловлено нарушением кишечной абсорбции кальция и связывания его с оксалатами в кишечнике. Снижения концентрации 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] у больных не отмечено. Поэтому, вероятно, нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП указывает на резистентность к витамину D. Таким образом, гипокальциемия не может быть объяснена недостаточной функцией парацитовидных желез, т. к. уровень ПТГ в крови у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП повышен и обратно коррелируют с концентрациями сывороточного кальция.
Продукцию ПТГ стимулирует не только гипокальциемия, но и сниженный уровень магния плазмы. По результатам ранее проведенных исследований, у больных с оксалатной нефропатией выявлен дефицит магния [5], что также может способствовать повышению уровня ПТГ.
Несмотря на наличие адекватной функционирующей почечной массы у больных с умеренным снижением функции почек (стадия 2), продукция 25(ОН)D3 не увеличивается адекватно потребностям в витамине D органов-мишеней. Полагают, что число рецепторов витамина D уменьшается параллельно прогрессирующему снижению функции почек, что приводит к резистентности ответа на витамин D [10].
Выводы
1.У больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Отмечено увеличение С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы.
2.Уровень 25 гидроксивитамина D (25(ОН)D3) и фосфора в сыворотке крови статистически не отличаются от показателей группы здоровых лиц. Нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП указывает на возможную резистентность к витамину D.
3.Сопоставление маркеров метаболизма костной ткани и показателей фосфорно-кальциевого обмена и указывают на наличие высокообменного заболевания скелета у пациентов оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП в возрасте от 18 до 40 лет.
Литература
1. Волгина Г.В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 8-15.
2. Волков М.М. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек 1-5 стадий // Нефрология. - 2009. - С. 49-51.
3. Воронина Н.В., Обухова Г.Г. Патология обмена кальция у больных оксалатной нефропатией // Дальневосточный медицинский журнал. - 1997. - Прил. № 1. - С. 94-98.
4. Воронина Н.В. Оксалатно-кальциевая нефропатия у взрослых // Терапевтический архив. - 2007. - № 6. - С. 82-85.
5. Гарбузова О.Г. Содержание магния в эритроцитах и его почечная экскреция у больных оксалатной нефропатией : автореф. канд. мед. наук. Хабаровск. - 2002. - 95 с.
6. Ермоленко В.М., Михайлова Н.А., Батердене С. Физиология и патофизиология транспорта фосфата // Нефрология. - 2007. - Т. 11, № 3. - С. 12-20.
7. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Российское диализное общество. - 2010.
8. Brown A.J., Ritter C.S., Finch J.L. et al. Decreased calcium-sensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats: role of dietary phosphate // Kidney Int. - 1999. - № 55 (4). - Р. 1284-1292.
9. Lieske J.C., Norris R., Swift H., et al. Adhesion, internalization and metabolism of calcium oxalate monohydrate crystals by renal epithelial cells // Kidney Intern. - 1997. - Vol. 52. - P. 1291-1301.
10. Levin A., Bakris G.L., Molitch M., et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kid Int. - 2007. - № 71. - Р. 31-38.
11. Hoppe B., Leumann E., G. von Unruh, et al. Diagnostic and therapeutic approaches in patients with secondary hyperoxaluria // Frontiers in Bioscience. - 2003. - Vol. 8. - P. 437-443.
12. Hsu C.Y., Chertow G.M. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency // Nephrol Dial Transplant. - 2002. - № 17 (8). - Р. 1419-1425.
Проведено исследование 102 пациентов с оксалатной нефропатией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек (ХБП) в возрасте от 18 до 40 лет. Выявлены особенности метаболизма костной ткани, не типичные для дебюта ренальной остеодистрофии. У больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Выявлено статистически значимое увеличение в крови С-телопептида коллагена 1-го типа (?-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выше 60 мл/мин./1,73 м2. На основании полученных результатов сделан вывод, что у пациентов с оксалатной нефропатией изменения метаболизма костной ткани начинаются уже на 1-й и 2-й стадиях ХБП.
Добавить в коллекцию