РОЛЬ ЯДЕРНЫХ ЛАМИНОВ А/С В ОСТЕОГЕННОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК

Аннотация:

Ядерные ламины являются основными белками ядерной оболочки и обеспечивают прочность ядерной мембраны клетки. Ранее полагали, что ламины выполняют лишь структурную функцию в клетке, но в последнее время стало понятно, что ламины также участвуют в регуляции экспрессии генов. Ген LMNA кодирует ламин А либо С в зависимости от синтезируемой сплайс-формы. Самая известная мутация в гене LMNA вызывает тяжелое нарушение развития — синдром преждевременного старения, или прогерию. Это известное заболевание является чрезвычайно редким. В то же время гораздо чаще точечные мутации гена LMNA, кодирующего ламин А/С, приводят к так называемым ламинопатиям — заболеваниям, при которых происходит поражение одного из типов тканей преимущественно мезенхимного происхождения. При этом мутации проявляются тканеспецифично — определенные мутации приводят к возникновению всегда одного фенотипа заболевания. Природа этого явления, как и механизмы, посредством которых ламины могут регулировать дифференцировку клеток, остаются слабо изученными. В настоящей работе исследовали влияние различных тканеспецифичных мутаций в гене LMNA на дифференцировку мультипотентных мезенхимных стволовых клеток (ММСК) человека в остеогенном направлении, а также возможное участие в этом процессе сигнального пути Notch. Для этого в ММСК вводили формы LMNA, несущие ранее описанные мутации, которые вызывают различные по типу затронутой ткани ламинопатии, и анализировали их влияние на эффективность остеогенной дифференцировки ММСК. Эффективность дифференцировки оценивали по количеству дифференцированных клеток через 21 сут после индукции дифференцировки, а также при помощи оценки уровня экспрессии специфических маркеров остеогенной дифференцировки SPP1, IBSP и BGLAP. Мы показали, что мутации, вызывающие разные типы ламинопатий, по-разному влияют на эффективность остеогенной дифференцировки ММСК, что проявляется на морфологическом уровне и на уровне экспрессии специфических маркеров остеогенной дифференцировки. Одни мутации повышали эффективность дифференцировки, а другие снижали, что свидетельствует о непосредственном участии ламинов А/С в регуляции дифференцировки ММСК. Введение мутантных форм LMNA в ММСК совместно с введением активированного домена Notch изменяло экспрессию основной мишени сигнального пути Notch — HEY1. Таким образом, мутации LMNA влияют на взаимодействие ламина А/С с компонентами сигнального пути Notch, и это может являться одним из механизмов влияния этих мутаций на дифференцировку клеток.

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2014
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2014.-N 4.-С.260-267. Библ. 16 назв.
Просмотров: 72