Механизмы лейкемической трансформации при тяжелых врожденных нейтропениях

Аннотация:

Тяжелые врожденные нейтропении (ТВН) являются редкими предлейкемическими и врожденными синдромами костномозговой недостаточности, при которых риск эволюции в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС) и реже в острый лимфобластный лейкоз составляет 20%. Почти у 70-80% пациентов с ТВН с трансформацией в ОМЛ или МДС независимо от инициального генетического подтипа возникают гетерозиготные мутации гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (CSF3R). Это является основанием для предположения о том, что эти мутации играют роль в лейкемогенезе. При этом очевидно, что самих по себе мутаций гена CSF3R недостаточно для лейкемической трансформации, требующей дополнительных генетических событий. Мы предположили, что мутации гена CSF3R являются первичным пусковым механизмом, обеспечивающим клеткам с данными мутациями пролиферативное преимущество, в то время как приобретаемые в дальнейшем кооперирующие мутации способствуют инициации и прогрессии ОМЛ. Мы исследовали возникновение типичных мутаций у 31 пациента с ТВН, у которых развился МДС или ОМЛ, с помощью секвенирования следующего поколения. При этом обнаружено, что у 20 (64,5%) пациентов с ТВН, у которых развился МДС/ОМЛ, были мутации гена RUNX1 (runt-related transcription factor 1). У большинства (17, или 85%) пациентов с мутациями гена RUNX1 одновременно имелись приобретенные мутации гена CSF3R. Типичные для ОМЛ мутации других генов встречались реже: мутация гена ЕРЗОО выявлена у 4 пациентов, гена FLT3-ITD - у 2 пациентов, гена CBL - у 1 пациента, гена SUZ12 - у 1 пациента. Мутаций генов СЕВРА, DNMT3A, IDH1, IDH2, NPM1 и ТЕТ2 не выявлено. Очень важным является то, что, как показали наши исследования, мутации генов RUNX1 и CSF3R выявлялись в одном злокачественном клоне. В целом высокая частота кооперирующих мутаций генов RUNX1 и CSF3R у пациентов с ТВН, у которых произошла трансформация в ОМЛ, предполагает существование уникального пути лейкемогенеза. Одновременное выявление мутаций генов RUNX1 и CSF3R может быть полезным для выявления пациентов с ТВН с высоким риском прогрессии в ОМЛ или МДС.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 1997
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2014.-N 3.-С.16-21. Библ. 36 назв.
Просмотров: 59