Антиаритмический потенциал ранолазина: от теории к практике

Аннотация:

Фибрилляция предсердий (ФП) - одна из наиболее распространенных аритмий, наличие которой ассоциировано со значительной заболеваемостью, смертностью и затратами здравоохранения.Несмотря на значимые достижения в понимании электрофизиологических механизмов инициации и поддержания ФП, лечение этой аритмии в большинстве случаев остается симптоматическим. Оно включает в себя профилактическую антикоагуляцию и фармакологическую терапию, направленную на удержание синусового ритма (CP) или коррекцию частоты желудочковых ответов . Ни одна из этих стратегий не является приоритетной, но проведенные исследования показали, что длительное наличие нормального CP является более выгодным, поскольку может увеличивать выживаемость. На сегодняшний день все рекомендованные антиаритмические препараты (ААП) для лечения ФП, как правило, обладают лишь умеренной эффективностью и связаны с риском возникновения осложнений, в первую очередь желудочковых аритмий. Вероятно, это обусловлено тем, что применяемые препараты были разработаны для лечения желудочковой аритмии, и из-за этого, как правило, имеют ощутимое негативное влияние на желудочковую проводимость и увеличивают риск возникновения проаритмии. Так, использование препаратов IC-класса из-за проаритмогенного действия противопоказано пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) и тяжелой дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), поскольку может способствовать инициации желудочковой аритмии. Препараты, основное действие которых - ингибирование быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямления (IKr), например дофетилид и соталол, могут значительно удлинять интервал QT и, как следствие, способствовать развитию тахикардии типа torsade de pointes (TdP). Использование амиодарона сопряжено со значительным числом токсических эффектов. Таким образом, проаритмические и органотоксические эффекты могут ограничивать применение ААП у больных с ФП. Учитывая сказанное, назрела потребность в более безопасных и эффективных ААП. Представляется, что эффективность ААП обусловлена их интегральным влиянием на критические компоненты аритмии, определяемые молекулярными мишенями на уровне клеточных мембран, под которыми понимают многочисленные селективные трансмембранные токи через ионные каналы и насосы. Как было отмечено в ряде экспериментальных работ, существуют ионные каналы, специфичные только для предсердий, например, сверхбыстрый компонент калиевого тока замедленного выпрямления (IKur) и калиевый ток, активируемый ацетилхолином (IKACh). Вместе с тем специфическая блокада IKur может увеличивать длительность потенциала действия (ДПД) и, следовательно, предсердный эффективный рефрактерный период (ЭРП), не вызывая изменений электрофизиологических параметров желудочков. Ре-моделирование, индуцированное ФП, уменьшает амплитуду IKur и может изменить его чувствительность к блокировке, ставя под сомнение полезность этого принципа. Кроме того, выделены ионные каналы, которые присутствуют в двух камерах сердца, но ингибирование этих каналов преимущественно приводит к изменениям электрофизиологических свойств предсердий, а не желудочков. Эти мишени включают каналы натрия , ответственные за быстрый ток натрия (INa), и, возможно, IKr. Некоторые блокаторы раннего INa влияют на параметры, зависимые от Na+-каналов только в предсердиях: при длительном применении уменьшаются максимальная скорость нарастания потенциала действия - ПД (Vmax) и скорость проведения, увеличивается диастол ический порог возбуждения и вызывается постреполяризационная рефрактер-ность (ПРР) преимущественно в предсердиях. Не исключено, что модуляция экспрессии белков ионных каналов предсердий может стать новой терапевтической концепцией. ААП, предназначенные для таких каналов/белков, получили название «предсердно-селективных» или «предоминантных». Следует еще раз подчеркнуть, что, в отличие от предсердно-специ-фических (изолированное действие только на активность предсердных каналов), эти препараты преимущественно ингибируют в большей степени предсерд-ные токи, чем желудочковые. Следовательно, их применение должно сопровождаться меньшим риском желудочковых аритмий. Потенциальный интерес представляет производное пиперазина - ранолазин, содержащий энантиомерные формы (S- и R-ранолазин) с молекулярной структурой, близкой к лидокаину (ААП IB-класса). Препарат был за-' патентован в 1986 г. и утвержден в начале 2006 г. для пациентов, у которых сохраняется симптоматика при стандартной антиангинальной терапии. Ранолазин пролонгированного действия разрешен к использованию Европейским агентством по оценке лекарственных средств в качестве симптоматического лечения пациентов с хронической стабильной стенокардией, резистентной к другой лекарственной терапии стенокардии . Это стало возможным на основании ряда проведенных исследований , в которых ранолазин продемонстрировал антиишемический и антиангинальный эффекты. Высказано предположение, что ранолазин уменьшает ишемию миокарда путем воздействия на внутренний поздний Na+-TOK (INaL), который увеличивался при сердечной недостаточности и ишемии миокарда. Вместе с тем в исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in NSTE ACS) не наблюдалось значимого улучшения относительно первичных конечных точек смерти и повторных ишемических событий в группе ранолазина, но при непрерывной амбулаторной записи электрокардиограмм в течение первых семи дней было отмечено сокращение количества некоторых аритмий, в том числе новых эпизодов ФП. По сравнению с плацебо терапия ранолазином приводила к уменьшению количества эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и впервые возникшей ФП.

Авторы:

Издание: Consilium medicum
Год издания: 2014
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2014.-N 10.-С.32-38. Библ. 0 назв.
Просмотров: 78