Дальневосточный государственный медицинский университет Поиск | Личный кабинет | Авторизация
Поиск статьи по названию
Поиск книги по названию
Каталог рубрик
в коллекциюДобавить в коллекцию

Кросслинкинг роговичного коллагена

Текст статьи доступен по ссылке: http://www.fesmu.ru/dmj/20143/2014328.aspx

Полный текст
Д.П. Скачков, А.Л. Штилерман, С.С. Целуйко
Кросслинкинг роговичного коллагена
Амурская государственная медицинская академия, 675000, ул. Горького, 95, тел. 8-(4162)-52-08-28, г. Благовещенск
Контактная информация: Д.П. Скачков, e-mail: doc8012@rambler.ru
Резюме:
В настоящее время наряду с хирургическими технологиями активно внедряются новые методики лечения патологии роговицы. Одним из таких методов является метод роговичного коллагенового кросслинкинга, который представляет собой фотополимеризацию стромальных волокон и образование стабильных химических связей, возникающих в результате комбинированного воздействия фотосенсибилизирующего вещества (рибофлавина) и ультрафиолетового света. В результате фотополимеризации образуются новые дополнительные внутри- и межфибриллярные связи, что изменяет прочность и устойчивость ткани роговицы.
Ключевые слова:
кросслинкинг, коллаген, роговица


D.P. Skachkov, A.L. Shtilerman, S.S. Tseluyko
Corneal collagen crosslinking
Amur State Medical Academy, Blagoveschensk
Summary:
Currently, along with surgical techniques surgeons actively introduce new methods of treatment of corneal pathologies. One of such method is corneal collagen cross-linking , which is a photopolymerization of stromal fibers and the formation of stable chemical bonds resulting from the combined effects of a photosensitizing substance (riboflavin) and ultraviolet light. As a result, new photopolymerization additional intra-and interfibrillar connection forms. It changes the strength and stability of the corneal tissue.
Key words:
cross-linking, collagen, cornea
Введение


Кросслинкинг - образование химических связей между белками и другими крупными молекулами, которые, как правило, делают материал сильнее и устойчивее к распаду. В кросслинкинге роговичного коллагена используется фотоокислительная реакция, возникающая при взаимодействии фоточувствительного рибофлавина и ультрафиолетового излучения с длиной волны 370 нм [1].

В 1983 году S. Ono и H. Hirano описали наличие рибофлавина в хрусталике. H.M. Jerigan, et al. (1981) показали значение фотоокислительного влияния рибофлавина на хрусталик и его роль в катарактогенезе и уплотнении хрусталиковых белков. В 1992 году P.J. Miln и R. G. Zika, исследуя различные фотосенсибилизаторы, продемонстрировали высокую эффективность рибофлавина в сочетании со светом длиной волны более 300 нм. В 2003 году G. Wollensak, et al. достигли прорыва в клиническом применении кросслинкинга в лечении прогрессирующего кератоконуса с использованием рибофлавина и UVA. Авторы с помощью электронной микроскопии подтвердили факт "склеивания" фибрилл, утолщения коллагеновых волокон в роговице под воздействием рибофлавина и ультрафиолетового излучения, что привело к повышению биомеханической устойчивости ткани [4, 5, 25, 26].

В человеческой роговице коллагеновые волокна ориентированы преимущественно горизонтально и вертикально (под углом 90° и 180°), параллельно друг другу и поверхности роговицы, что определяет ее кривизну и прозрачность [7, 13]. Подобная закономерность имеет место на большей части роговицы, за исключением полосы шириной 2 мм вдоль лимба. Коллагеновые волокна, идущие от лимба до лимба, связаны между собой в передне-заднем направлении с помощью матриксных белков (протеогликанов и др.), а также коллагена 4-го типа, являющегося своеобразным "мостом" между коллагеновыми фибриллами 1-го типа [6, 17]. Кератоциты благодаря наличию отростков, также участвуют в образовании поперечных связей, взаимодействуя друг с другом и коллагеновыми фибриллами. Известно, что биомеханические свойства роговицы зависят от состояния волокон коллагена, межколлагеновых связей их структурной организации и могут меняться при различных патологических процессах [9, 10, 11].

Обсуждение


В кросслинкинге роговичного коллагена используется фотоокислительная реакция, возникающая при взаимодействии фоточувствительного рибофлавина и ультрафиолетового излучения с длиной волны 370 нм, являющейся пиковой для абсорбции рибофлавина [8].

Длина волны в 370 нм была выбрана в связи с высокой эффективностью получения эффекта кросслинкинга и максимальной безопасностью для сетчатки. При кросслинкинге возникают фотохимические реакции, которые дифференцируются в зависимости от наличия кислорода на реакции 1-го типа - анаэробные и 2-го типа - аэробные. При кросслинкинге роговичного коллагена фотосенсибилизатор - рибофлавин, поглощая энергию UVA, превращается в, так называемое, триплетное состояние. При 1-м типе фотохимической реакции триплетный рибофлавин взаимодействует непосредственно с белками коллагена. А в ходе реакции 2-го типа триплет рибофлавин взаимодействует с основной молекулой кислорода, образуя синглетный кислород, или супероксид-анион. Эти формы кислорода реагируют с различными молекулами, вызывая химические ковалентные связи между молекулами коллагена и, возможно, протеогликанами [27, 28, 29, 30].

До внедрения нового метода в клиническую практику было проведено большое количество экспериментальных работ, доказавших его безопасность и эффективность [20, 24].

В экспериментах было доказано значительное повышение устойчивости ткани роговицы кроликов к механическому воздействию после процедуры кросслинкинга. В другой серии работ в результате экспериментально индуцированного кросслинкинга роговичного коллагена ригидность человеческой роговицы возросла приблизительно на 300 %, роговицы свиней - на 75 %. Повышение биомеханической ригидности ткани авторы связывают с фактом "склеивания" фибрилл и увеличения толщины коллагеновых волокон [14, 15, 18, 31].

Экспериментальные исследования подтвердили двукратное повышение устойчивости роговицы после комбинированного воздействия рибофлавина и ультрафиолетового излучения к действию ферментов: пепсина, трипсина и коллагеназы. Стабилизирующий биохимический эффект кросслинкинга может быть объяснен изменением третичной структуры коллагеновых фибрилл и блокированием специфических участков, взаимодействующих с ферментами. Данный факт объясняет эффективность метода в лечении язвы роговицы, а также частично обусловливает остановку прогрессирования кератоконуса, в патогенезе которого также играет роль повышенная активность коллагеназы [29, 30, 31].

Помимо биомеханического и биохимического эффекта, процедура кросслинкинга роговичного коллагена ведет к формированию повышенной устойчивости роговицы к термическому воздействию [21]. Денатурация коллагена с разрушением ковалентных связей между молекулами в роговицах, подвергшихся комбинированному воздействию UVA и рибофлавина, происходила при более высокой температуре, чем в контроле [23].

Во всех проведенных исследованиях эффект кросслинкинга оказался максимальным в передних отделах стромы толщиной не более 300 мкм [15]. Это связано с высокой степенью абсорбции излучения в присутствии рибофлавина и поглощением до 95 % излучения на уровне передних и средних слоев стромы. Данный факт объясняет преимущественно переднюю локализацию зоны утолщения коллагеновых волокон, асимметрию между передними и задними отделами стромы относительно устойчивости к ферментному, механическому и термическому воздействию, а также обусловливает минимальную степень воздействия ультрафиолетового излучения на эндотелий роговицы, хрусталик и другие структуры глаза [2, 26, 28,].

Для подтверждения безопасности процедуры была проведена дополнительная серия экспериментальных работ. Специфический цитотоксический эффект на эндотелий роговицы отмечался при интенсивности ультрафиолетового излучения на уровне эндотелия 0,65 Дж/см2 (0,36 МВт/см2), что вдвое превышает мощность при терапевтических параметрах излучения (0,32 Дж/см2; 0,18 МВт/см2). Зная коэффициент абсорбции излучения в ткани человеческой роговицы в присутствии рибофлавина, было рассчитано, что при стандартной терапевтической мощности излучения (3 МВт/см2) на поверхности роговицы толщиной более 400 мкм, энергия на уровне глубоких слоев роговицы безопасна для эндотелия. Однако в случаях язвы роговицы, развитого кератоконуса с выраженным истончением роговицы стандартная доза воздействия оказывается токсичной для эндотелиальных клеток. В таких случаях рекомендуется использовать альтернативные способы лечения или снижать мощность излучения. Однако, по мнению исследователей, у пациентов с кератоконусом и локальным истончением роговицы на ограниченном участке возможно использование стандартных доз излучения, так как локальная потеря эндотелиальных клеток компенсируется путем миграции с соседних участков [16, 19, 25].

С помощью конфокальной биомикроскопии было выявлено разрежение кератоцитов в передних отделах стромы роговицы, что свидетельствует об их апоптозе и последующем некрозе под воздействием ультрафиолетового излучения заданной мощности. Степень гибели кератоцитов зависела от интенсивности ультрафиолетового излучения. При стандартных терапевтических дозах облучения в роговице человека гибель кератоцитов отмечалась в пределах передних отделов стромы толщиной около 300 мкм. Постепенное восстановление популяции клеток происходило в течение 3 месяцев за счет миграции из зоны неповрежденной роговицы [15].

Кроме того, в первые дни после процедуры было обнаружено исчезновение субэпителиальных нервов. Однако полная реиннервация роговицы с восстановлением ее чувствительности отмечалась уже через 1 месяц [14].

Ни в одном эксперименте не было выявлено помутнения роговицы, хрусталика или признаков воспалительной реакции в глазах животных после комбинированного воздействия рибофлавина и ультрафиолетового облучения [30].

Стандартная методика кросслинкинга роговичного коллагена выполняется амбулаторно в операционной, под местной анестезией с раствором оксибупрокаина 0,4 %. [1]. Шпателем удаляется роговичный эпителий на необходимой площади в зависимости от офтальмопатологии. Начиная с 10 минут до облучения и каждые 5 минут во время процедуры закапывают 0,1 % раствор рибофлавина. UVA облучение проводят с 1 см (или больше в зависимости от точки фокусировки, от используемого прибора) в течении 30 минут с использованием диодов UVA с длиной волны 370 нм и мощностью 3 мВт/см2. Пучок излучения должен быть четко сфокусирован для исключения повреждения области лимба. Инстилляция раствора рибофлавина с последующим воздействием UVA излучения повторяют 5 раз (общее время экспозиции 25 минут, время всей процедуры 30 минут), после чего роговицу промывают физиологическим раствором, закапывают антибиотик, нестероидный противовоспалительный препарат и надевают мягкую контактную линзу. В послеоперационном периоде больному назначают местно антибактериальные и противовоспалительные препараты. После завершения эпителизации в среднем на 5-е сутки снимают МКЛ и назначают инстилляции кортикостероидов и антибиотиков в течение 20 дней [1, 4, 25].

На ряду с традиционной техникой выполнения кросслинкинга роговичного коллагена существует ряд вариаций данного метода: трансэпителиальное облучение роговицы, формирование интрастромальных карманов с использованием фемтолазера, введением в них рибофлавина с последующим UVA-облучением, методика "штриховой" неполной деэпителизации, удаление эпителия с помощью 20 % спирта. Все эти методики в силу объективных причин не нашли широкого применения в офтальмологии [12, 16, 19, 22].

К настоящему времени в мировой практике накоплен достаточно большой опыт клинического применения метода кросслинкинга роговичного коллагена, подтверждающий эффективность и безопасность процедуры для приостановления прогрессирования кератоконуса и повышения остроты зрения.

Единственным побочным эффектом процедуры, по данным ряда авторов, явился кратковременный отек ткани роговицы. Данный эффект отмечался приблизительно в 40 % случаев, сопровождаясь транзиторным повышением среднего сферического коэффициента рефракции [3, 16].

В течение всего периода наблюдения за пролеченными пациентами не было отмечено изменения прозрачности роговицы и хрусталика, плотности эндотелиальных клеток, изменений внутриглазного давления, поражения сетчатки по данным оптической когерентной томографии. В большинстве случаев не потребовалось проведения повторных процедур [20, 26].

Таким образом, многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали эффективность и безопасность процедуры рибофлавин-UVA-индуцированного кросслинкинга роговичного коллагена для лечения прогрессирующего кератоконуса. Снижение показателей офтальмометрии, горизонтальной комы, повышение симметричности и ригидности роговицы свидетельствуют об улучшении оптических свойств роговиц пациентов и приостановлении патологического процесса [19].

В большинстве случаев процедура кросслинкинга роговичного коллагена приводила к повышению переносимости контактных линз и улучшению качества жизни пациентов [1, 3].

Другие возможные сферы клинического применения процедуры кросслинкинга роговичного коллагена касаются профилактики регрессии миопии и развития ятрогенной кератэктазии после рефракционной хирургии. Имеются сообщения об успешном использовании процедуры кросслинкинга у пациентов с ятрогенной кератэктазией после операции ЛАСИК. С помощью данной методики удалось повысить биомеханическую прочность роговицы и остановить прогрессирование данного осложнения [12].

В последнее время появились сообщения об успешном использовании метода в клинике при лечении больных с язвой роговицы. Не исключено, что кросслинкинг склерального коллагена станет эффективной методикой повышения ригидности склеры с целью лечения прогрессирующей миопии [4].

На ряду с показаниями к выполнению кросслинкинга имеются и противопоказания: стабильная форма кератоэктазии (увеличение данных кератометрии ≤1,0 Д в течении 12 месяцев), развитая, далекозашедшая стадия кератоконуса с рубцеванием, толщина роговицы ≤400 мкм, герпетический кератит в анамнезе, синдром "сухого глаза", повышение ВГД ≥21 мм рт. ст. [1].

Таким образом, кросслинкинг роговичного коллагена является технически несложным, относительно дешевым, перспективным и гораздо менее инвазивным способом лечения кератоконуса, ятрогенной кератэктазии, эндотелиально-эпителиальной дистрофии и некоторых других патологических состояний роговицы, чем традиционные хирургические методы.

Литература


1. Бикбова Г.М., Бикбов М.М. Терапевтический потенциал кросслинкинга и лечение буллезной кератопатии // Офтальмохирургия. - 2009. - № 2. - С. 7-8.
2. Бикбов М.М., Бикбова Г.М., Хабибуллин А.Ф. Применение кросслинкинга роговичного коллагена в лечении буллезной кератопатии // Офтальмохирургия. - 2011. - № 1. - С. 12-13.
3. Мороз З.И., Ковшун Е.В., Горохова М.В. Кератопластика с использованием кросслинкинг-модифицированного донорского материала при фистуле роговицы // Офтальмохирургия. - 2012. - № 4. - С. 11-12.
4. Brian S., Boxer W. Corneal Collagen Crosslinking with Riboflavin // Cataract and Refract. Surg. Today, Jan. - 2005. - Р. 73-74.
5. Caporossi A., Baiocchi S., Mazzotta C., Traversi C. Parasurgical Therapy of Keratoconus by Riboflavin -UVA -Induced Crosslinking of Corneal Collagen: Preliminary Refractive Results in Italian Study // Curr. Eye Res. - 2003. - № 22. - P. 231-234.
6. Cheng E.L., Maruyama I., Sundar Raj N., Sugar J., Feder R.S., Yue B.Y.J.T. Expression of Type XII Collagen and Hemidesmosomeassociated Proteins in Keratoconus Corneas // Curr. Eye Res. - 2001. - № 23. - P. 333-340.
7. Doxer A., Misof K., Grabner B., Etti A., Fratzi P. Collagen Fibrils in the Human Corneal Stroma: Structure and Aging // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - Vol. 39. - P. 644-648.
8. Fujimori E. Cross-linking and Fluorescence Changes of Collagen by Glycation and Oxidation // Biochimica et Biophisica Acta, 998 (1989). - P. 105-110.
9. Kaufman H.E. Strengthening the Cornea // Cornea. - 2004. - Vol. 23, № 5. - P. 432.
10. Kenney M.C., Nesburn A.B., Burgeson R.E., Butkowski R.J., Ljubimov A.V. Abnormalities of the Extracellular Matrix in Keratoconus Corneas // Cornea. - 1997. - № 16 (3). - Р. 345-351.
11. Khaderm J., Truong T., Ernest J.T. Photodynamic Biologic Tissue Glue // Cornea. - 1994. - Vol. 13. - P. 406-410.
12. Kohlhaas M., Spoerl E., Speck A., Schilde T., Sander D., Pillunat L.E. A New Treatment of Keratectasia after LASIK by Using Collagen with Riboflavin / UVA Light Crosslinking // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 2005. - Vol. 222 (5). - P. 430-436.
13. Meek K.M., Tuft S.J., Huang Y., et al. Changes in Collagen Orientation and Distribution in Keratoconus Corneas // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 6, - P. 1948-1956.
14. Menter J.M., Patta A.M., Sayre R.M., Dowdy J., Willis I. Effect of UV Irradiation on Tipe I Collagen Fibril Formation in Neural Collagen Solutions // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 2001. - Vol. 17. - P. 114-120.
15. Muller L.J., Pels E., Vrensen G.F. The Specific Architecture of the Anterior Stroma Accounts for Maintenance of Corneal Curvature // Br. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 85. - P. 437-443.
16. Rabinowitz Y.S. Major Review Keratoconus // Surv. Ophthalmol., Jan-Feb 1998. - Vol. 42, № 4. - P. 297-319.
17. Radner W., Zehemayer M., Skorpik Ch., Mallinger R. Altered Organization of Collagen in Apex of Keratoconus Corneas // Ophthalmic. Res. 1998. - Vol. 30. - P. 327-332.
18. Scroggs M.W., Proia A.D. Histopathological Variation in Keratoconus // Cornea. - 1992. - Vol. 11. - P. 553-559.
19. Seiler T., Huhle S., Spoerl E., Kunath H. Manifest Diabetes and Keratoconus: a Retrospective Case-Control Study // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 238. - P. 822-825.
20. Spoerl E., Schreiber J., Hellmund K., Seiler T., Knuschke P. Crosslinking Effects in the Cornea of Rabbits // Ophthalmologe. - 2000. - Vol. 97. - P. 203-206.
21. Spoerl E., Wollensak G., Dittert D., Seiler T. Thermomechanical Behavior of Collagen-Cross-Linked Porcine Cornea // Ophthalmologica. - 2004. - Vol. 218. - P. 136-140.
22. Spoerl E., Wollensak G., Seiler T. Increased Resistance of Crosslinked Cornea against Enzymatic Digestion // Curr. Eye Res. - 2004. - Vol. 29. - P. 35-40.
23. Tuori A.J., Virtanen I., Aine E., Kalluri R., Miner J.H., Uusitalo H.M. The Immunohistochemical Composition of Corneal Basement membrane in Keratoconus // Curr. Eye Res. - 1997. - Vol. 16. - P. 792-801.
24. Wilson S.E., Kim W.G. Keratocyte Apoptosis: Implication on Corneal Wound Healing, Tissue Organization and Disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998. - Vol. 39. - P. 220-226.
25. Wollensak G., Spoerl E., Seiler Th. Riboflavin/Ultraviolet-A Induced Collagen Crosslinking for the Treatment of Keratoconus // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135. - P. 620-627.
26. Wollensak G., Spoerl E., Seiler Th. Stress Strain Measurements of Human and Porcine Corneas after Riboflavin / Ultraviolet-A Induced Crosslinking // J. Cataract Refract. Surg. - 2003. - Vol. 29. - P. 1780-1785.
27. Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Behandlung von Keratokonus Durch Kollagenvernetzung // Ophthalmologe. - 2003. - Vol. 100. - P. 44-49.
28. Wollensak G., Spoerl E., Wilsh M., Seiler Th. Endothelial Cell Damage after Riboflavin -Ultraviolet -A Treatment in the Rabbit // J. Cataract Refract. Surg. - 2003. - Vol. 29. - P. 1786-1790.
29. Wollensak G., Spoerl E., Wilsch M., Seiler Th. Keratocyte Apoptosis after Corneal Collagen Crosslinking Using Riboflavin / UVA Treatment // Cornea. - 2004. - Vol. 23. - P. 43-49.
30. Wollensak G., Wilsch M., Spoerl E., Seiler T. Collagen Fiber Diameter in the Rabbit Cornea after Collagen Crosslinking by Riboflavin / UVA // Cornea. - 2004. - Vol. 23. - P. 503-507.
31. Zaldaway R.M., Wagner J., Ching S., Seigel G.M. Evidence of Apoptotic Cell Death in Keratoconus // Cornea. - 2002. - Vol. 21. - P. 206-209.

Аннотация:

В настоящее время наряду с хирургическими технологиями активно внедряются новые методики лечения патологии роговицы. Одним из таких методов является метод роговичного коллагенового кросслинкинга, который представляет собой фотополимеризацию стромальных волокон и образование стабильных химических связей, возникающих в результате комбинированного воздействия фотосенсибилизирующего вещества (рибофлавина) и ультрафиолетового света. В результате фотополимеризации образуются новые дополнительные внутри- и межфибриллярные связи, что изменяет прочность и устойчивость ткани роговицы.

Авторы:

Скачков Д.П.
Штилерман А.Л.
Целуйко С.С.

Издание: Дальневосточный медицинский журнал
Год издания: 2014
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2014.-N 3.-С.111-115. Библ. 31 назв.
Просмотров: 120

Рубрики
Ключевые слова
180
aa
bioVISION
cell
damage
ef
in
inv
ken
lasik
major
mis
mu
orienta
ph
pro
rab
sk
st
th
tu
va
von
абсорбция
авторский
активность
активные
альтернативная
амбулатория
анамнез
анаэробная
анестезия
антибактериальные
антибиотик
апоптоз
асимметрия
аэробы
безопасности
безопасность
белковая
белковый
биомеханика
биомикроскопия
биохимическая
блока
болезни
болеющие
больной
больные
большая
буллезный
бытовые
вариация
введен
вертикальная
вещество
взаимодействие
влияние
внедрение
внутри
внутриглазная
воздействие
волна
воспалительные
восстановление
временная
время
вызывать
выполнение
высокий
герпетические
гибель
глазных
глубокая
годовые
горизонтальная
горох
горы
давлением
даль
данные
данных
действие
денатурация
дистрофии
длина
доза
донорская
дополнительная
дополнительные
другого
другому
единственная
животного
животные
жизни
зависимости
задания
заднее
закон
значению
зоны
зрения
игровая
излучение
изменение
изменения
изучение
инвазивная
индуцированная
инстилляция
интенсивность
интрастромальная
иска
исключение
использование
исследование
исследований
исследователя
карман
катарактогенез
качества
кератит
кератоконус
кератом
кератопатия
кератопластика
кератоциты
кератэктазия
кислород
клеток
клиники
клиническая
ключ
ковалентная
когерентная
количество
коллаген
коллагеназа
коллагеновая
комбинированная
контактная
контроль
конфокальная
кортикостероиды
коэффициент
кратковременная
кривая
кролики
кросслинкинг
крупного
лабораторные
ласик
лечение
линза
литература
локализации
локальная
максимальная
материал
матрикс
медицинская
местная
место
метод
методика
методов
механическая
миграции
микроскопия
минимально
минута
миопия
мирового
мнение
модели
молекула
моря
мощности
мощность
мягкая
наблюдение
наличия
направлениях
настоящие
некроз
неполные
непосредственные
нервов
нестероидные
новые
областей
облучение
обнаружение
образ
образование
общей
объективная
ограниченные
одного
оксибупрокаин
операции
операционная
оптическая
опыт
организации
осложнение
основной
остановка
острота
отдел
отек
относительная
отростковые
офтальмология
офтальмопатология
офтальмохирургия
параллель
параметр
патогенез
патологии
патологическая
пациент
пепсин
первая
переднего
переносимости
период
перспективная
плотности
площадь
побочная
поверхности
повреждение
повтор
повторная
повышение
повышенная
поглощение
поглощенные
подобные
показания
показатели
полная
полосы
получение
помощи
помутнение
поперечная
популяции
поражение
после
послед
послеоперационная
потенциал
потери
правила
практика
препараты
прибор
признаки
применение
причина
проведение
проведения
прогрессирование
прогрессирующая
прозрачность
прорыв
протеогликан
противовоспалительные
противопоказания
профилактика
процедура
процесс
прочность
путем
пучок
работа
развитие
развития
различный
различными
разрушение
распада
распространение
раствор
реакцией
регрессия
результата
рефракции
рефракционная
рибофлавина
ригидность
роговица
роговицы
роговичные
роль
рубцы
ряда
света
светом
свидетельства
свиней
свойства
связей
серия
серый
сетчатка
силлард
симметричный
синглетный
синдром
склера
склеральный
слова
случаев
снижение
сообщений
состояние
специфическая
спирт
способ
среднего
стабилизирующий
стабильная
стадии
стандартная
стандартные
степени
строма
стромальное
структур
структурная
супероксид-анион
сфера
счет
температура
терапевтическая
термические
техника
техническая
технологий
технология
течения
типа
типу
ткань
токсичные
толщина
томография
точка
традиционная
транзиторная
трансэпителиальная
третичная
трипсин
увеличение
удаление
ультрафиолетовая
уплотнение
уровни
устойчивое
устойчивости
утолщения
участка
участковый
участники
факторы
фемтолазера
фермент
ферментные
фибриллы
физиологическая
фистула
фокуса
форма
формирование
формы
фотополимеризация
фотосенсибилизатор
фотосенсибилизирующие
фотохимические
фоточувствительные
химические
хирургически
хирургия
хрусталик
целью
цитотоксическая
части
частичная
человек
человеческая
чувствительность
широкая
эксперимент
экспериментальная
экспериментальные
электронная
эндотелиальная
эндотелий
энергия
эпителии
эффект
эффективность
эффективный
язва
ятрогенное
Ваш уровень доступа: Посетитель (IP-адрес: 18.97.14.88)
Яндекс.Метрика