Полный текст
Д.А. Тарбаева, Т.Е. Белокриницкая, Н.Н. Страмбовская, С.Д. Дагбаева
Молекулярно-генетические детерминанты тяжелого осложненного гриппа a (H1N1) у беременных
Читинская государственная медицинская академия, 672090, ул. Горького, 39а, тел. 8-(3022)-32-00-85, e-mail: pochta@medacadem.chita.ru, г. Чита
Контактная информация: Д.А. Тарбаева, e-mail: dolgorma35@mail.ru
Резюме:
Полиморфизмы генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G изучены у 205 женщин, перенесших грипп А (H1N1) pdm09 во время беременности (основная группа), и 75 беременных, не заболевших в этот период ОРВИ (группа сравнения). 85 пациенток перенесли тяжелый осложненный грипп, 83 - средней степени тяжести, 37 - легкой степени. Гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5 %). Более того, генотип F2:20210 GA не выявлен ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7:0976GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при среднетяжелом (25,9 % против 12,1 %, p<0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9 % против 8,11 %, p<0,05). Мутантный генотип PAI-1 4G/4G чаще обнаруживался при тяжелом течении гриппа 38,8 % против 20,5 % (р<0,05) при среднетяжелом и 18,9 % (р<0,05) при легком. Сделано заключение, что генотипы F2:20210 GA, F7:0976 GA, PAI-1:675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого осложненного течения гриппа А (H1N1) pdm09 у беременных.
Ключевые слова:
генетический полиморфизм, гемостаз, грипп А (H1N1) pdm09, беременность
D.A. Tarbaeva, T.E. Belokrynitskaya, N.N. Strambovskaya, S.D. Dagbaeva
Molecular-genetic determinants of severe complicated influenza a (H1N1) in pregnant women
Chita State Medical Academy, Chita
Summary:
Genes polymorphisms of F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G were studied in 205 women, suffered from flu А(H1N1)pdm09 during pregnancy (main group), and 75 pregnancies without a history of flu (comparison group). Severe complicated flu occurred in 85 patients, moderate degree - in 83 women, mild degree - in 37. Heterozygous carriage of mutant alleles F2 was detected only among flu-group pregnancies (1,5 %). Moreover, genotype F2:20210 GA was found only in patients with severe and moderate degree of flu. The frequency of heterozygous genotype F7:0976GA was higher in the group of severe influenza compared with the patients of moderate degree flu group (25,9 % vs 12,1 %, p<0,05) and mild degree flu group (25,9 % vs 8,11 %, p<0,05). Mutant genotype PAI-1 4G/4G was associated with complicated forms of flu (38,8 % vs 20,5 %, р<0,05 in moderate degree flu group and 38,8 % vs 18,9 %, р<0,05 in mild degree flu group). We concluded, that polymorphisms of prothrombin gene (F2:20210 G>A), proconvertin gene (F7:0976 G>A), and inhibitor of tissue activator of plasminogene (PAI-1:675 5G>4G) may be used as molecular predictors of severe complicated flu А (H1N1) pdm09 in pregnancy.
Key words:
genetic polymorphism, hemostasis, flu А (H1N1) pdm09, pregnancy
Введение
В 2009 году мир оказался на пороге первой в новом тысячелетии пандемии гриппа, неизбежность которой прогнозировалась мировым научным сообществом. В течение года после объявления пандемии заболело примерно 30 % населения земного шара, случаи гриппа, обусловленные новым вирусом, были зафиксированы в 214 странах, из которых с летальным исходом к 10.08.2010 г. (даты окончания пандемии) - 18 449 человек (Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 за период 12.09.10-18.09.10).
Данная пандемия подтвердила ранее выявленные факты, что беременные женщины являются одной из самых уязвимых групп в популяции [1, 5, 7, 8, 9, 10].
По официальным данным, за период эпидемии 2009 года переболели гриппом 28 % беременных и 11,8 % населения Забайкальского края, практически у каждой десятой беременной инфекционное заболевание осложнилось вирусно-бактериальной пневмонией (9,4 % против 3,8 % случаев в общей популяции), из них в состоянии крайней степени тяжести ("near miss" - едва не умершие) находились 8,89 % (20/225) пациенток [1, 5]. В целом, летальность от гриппа среди беременных Забайкалья составила 0,12 % (3 случая), в общей популяции 0,05 %, что позволило отнести эпидемию гриппа А (H1N1) pdm09 к категории тяжелых [5]. Во всех случаях материнской смертности, по данным патологоанатомических исследований, помимо признаков острого респираторного дистресс-синдрома обнаружены тяжелейшие проявления геморрагического синдрома и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [1].
На современном этапе развития молекулярной генетики и медицины недостаточно изучены генетические маркеры, определяющие тяжелое и осложненное течение гриппа и вероятность развития осложнений. А.А. Петровым и соавт. (2012) описан случай злокачественного течения гриппа A (H1N1) у женщины в послеродовом периоде, осложненного тяжелым тромбозом, и выявлено, что больная являлась гомозиготным носителем мутации MTHFR C-677T [4]. Учитывая выраженные изменения гемостаза у беременных с гриппом, мы предположили о возможной роли генов-кандидатов системы регуляции свертывания крови в детерминации развития тяжелых форм гриппа.
Цель исследования: изучение распределения полиморфизма генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G, определяющих нарушения гемокоагуляции у женщин, перенесших грипп A (H1N1) во время беременности в зависимости от степени тяжести перенесенной инфекции.
Материалы и методы
Для реализации поставленной цели обследовано 205 женщин (основная группа), перенесших грипп А (H1N1) pdm09 во время беременности, из них 85 женщин перенесли грипп тяжелой степени, 83 - средней степени тяжести, 37 - легкой степени. В группу сравнения были включены путем случайного отбора 75 женщин, проживающих в г. Чите, которые в эпидемию 2009 года были беременными и не заболели гриппом А (H1N1) pdm09 и ОРВИ. Женщины обеих групп были сопоставимы по паритету и возрасту.
Молекулярно-генетическое типирование для выявления полиморфизма генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G проведено на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови ("Проба-РАПИД генетика", ООО "ДНК-Технология", Москва). В качестве метода исследования использована полимеразная цепная реакция с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (Амплификатор "ДТ-96", ООО "ДНК-Технология", Москва) с использованием комплекта реагентов "КардиоГенетика тромбофилии" (ООО "ДНК-Технология", Москва).
Статистический анализ выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (руководитель В.П. Леонов). Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в двух группах использовался критерий χ2 с поправкой Йетса. В исследовании применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивались значение статистики Пирсона χ2, достигнутый уровень значимости (р) и показатель интенсивности связи V-Крамера. Значения уровня p<0,05 рассматривались как статистически значимые [3].
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 17.11.2012 г.).
Результаты и обсуждение
Изучение частот генотипов и аллелей искомых маркеров в обеих группах обнаружило соответствие равновесию Харди-Вайнберга (табл. 1).
Таблица 1. Частоты генотипов и аллелей протромботических мутаций в группах заболевших гриппом и здоровых беременных Полиморфизм генов тромбофилии Интактные беременные женщины (n=75) Беременные женщины, заболевшие гриппом (n=205) df χ2 р Величина V-критерия Крамера
F2:20210 G>A G/G
G/A
A/A 75 (100 %)
0
0 202 (98,5 %)
3 (1,5 %)
0 1 1,11 0,57 0,06
G
А 1
0 0,992
0,008 1 1,1 0,29 0,04
F5:1691 G>A G/G
G/A
A/A 73 (97,3 %)
2 (2,7 %)
0 198 (96,6 %)
7 (3,4 %)
0 1 0,1 0,946 0,02
G
А 0,987
0,013 0,983
0,017 1 1,1 0,76 0,01
F7:10976 G>A G/G
G/A
A/A 70 (93,33 %)
5 (6,67 %)
0 168 (82 %)
35 (17 %)
2 (1 %) 2 5,731 0,05 0,14
G
А 0,967
0,033 0,905
0,095 1 5,79 0,02 0,1
F13:103 G>Т G /G
G / T
T / T 27 (36 %)
46 (61,3 %)
2 (2,7 %) 116 (56,5 %)
80 (39 %)
9 (4,4 %) 2 11,04 0,004 0,19
G
T 0,667
0,333 0,76
0,24 1 5,02 0,03 0,13
FGB:455 G>A G/G
G/A
A/A 43 (57,3 %)
25 (33,3 %)
7 (9,3 %) 123 (60 %)
68 (33,2 %)
14 (6,8 %) 2 0,525 0,769 0,08
G
А 0,74
0,26 0,766
0,234 1 0,4 0,53 0,03
ITGA2:807 С>Т C / C
C / T
T / T 29 (38,7 %)
35(46,7 %)
11 (14,6) 76 (37 %)
101 (49,2 %)
28 (13,6 %) 2 0,154 0,926 0,07
C
T 0,62
0,38 0,618
0,382 1 0,00 0,97 0,002
ITGB3:1565Т>С T / T
T / C
C / C 55 (73,3 %)
15 (20 %)
5 (6,7 %) 151 (73,6 %)
47 (23 %)
7 (3,4 %) 2 1,568 0,457 0,09
T
C 0,833
0,167 0,851
0,149 1 0,15 0,698 0,02
PAI-1:675 5G>4G 5G / 5G
5G / 4G
4G / 4G 12 (16 %)
32 (42,7 %)
31 (41,3 %) 49 (23,9 %)
99 (48,3 %)
57 (27,8 %) 2 5,143 0,076 0,16
5G
4G 0,373
0,627 0,480
0,520 1 4,66 0,031 0,09
Примечание. df - число степеней свободы; р - достигнутый уровень значимости; χ2 - значение хи-квадрат.
Анализ таблиц сопряженности показал отсутствие связи гена фибриногена FGB:455 G>A, гена интегрина ITGA2:807 C>T, гена интегрина ITGB3:1565 T>C с развитием гриппозной инфекции.
При мутации F2 вследствие увеличения концентрации протромбина усиливается образование тромбина, который в свою очередь по принципу обратной положительной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование активных факторов Vа, VIIIа, XIа. Частота данной мутации в Европе составляет 1,7-3 %, очень редко встречается среди населения Азии и Африки. У пациентов с венозными тромбоэмболиями мутация F2 обнаруживается в 4-8 % случаев. Следствием мутации FV Leiden являются нарушения функционирования системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. В европейской популяции мутация F5 в общей популяции обнаруживается у 50 % пациентов с тромбозами. У гетерозиготных носителей риск тромбозов возрастает по сравнению общей популяцией в 3-8 раз, а у гомозигот в 50-80 раз [6].
В исследованных группах мы не выявили гомозиготных мутаций в протромботических генах F2:20210 G>A и F5:1691 G>A. Однако отмечено, что показатель частоты мутантных аллелей полиморфизма представленных выше детерминант у больных гриппом значительно больше, нежели у представителей контрольной группы (р>0,05). Так, гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных 3 (1,5 %), у интактных женщин оно отсутствовало. Носителей генотипа G/A фактора Лейден в группе инфицированных вирусом гриппа было 7 (3,4 %), в контроле 2 (2,7 %). При этом гетерозиготное носительство мутантных аллелей F2 не отмечено ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрировано только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа (табл. 2). Гетерозиготный генотип F5:1691 GA встречался в 2 раза чаще в группе пациенток с тяжелым гриппом, нежели в группах с легким и среднетяжелым течением респираторной инфекции (табл. 2). Известно, что оба гена наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект может реализоваться даже при наличии одной копии поврежденного гена [6].
Мутация гена проконвертина, заключающаяся в замене гуанина на аденин в позиции 10 976 приводит к снижению экспрессии гена F7 на 30 % и соответственно пониженный уровень F7 является защитным фактором в развитии инфаркта миокарда и тромбозов, но с другой стороны повышается вероятность кровотечений. Частота встречаемости аллеля А в европейской популяции составляет 10 % [6]. Исследование полиморфизма F7 показало, что генотип G/А встречался значимо чаще среди заболевших беременных (17 %), чем у представителей контрольной группы - в 6,67 % случаев (р=0,05) (табл. 1, 2). Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал грипп, тем большая частота мутантного аллеля была обнаружена в гетерозиготном состоянии (табл. 2). Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7:0976 GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при среднетяжелом течении инфекции (25,9 % против 12,1 %, p<0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9 % против 8,11 %, p<0,05) (табл. 2). Гомозиготный вариант А/А отмечен только среди лиц, перенесших среднетяжелую форму инфекции.
Таблица 2. Частота генотипов полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, PAI-1 в зависимости от тяжести течения гриппа Полиморфизм генов тромбофилии Тяжесть течения гриппа рχ21-2 рχ21-3 рχ22-3
легкое (1) (n=37) среднетяжелое (2) (n=83) тяжелое (3) (n=85)
F2:20210 G>A G/G
G/A
A/A 37 (100 %)
0
0 81 (97,6)
2 (2,4 %)
0 84 (98,8 %)
1 (1,2 %)
0 0,857
0,857
- 0,667
0,667
- 0,983
0,983
-
G
А 1
0 0,988
0,012 0,994
0,06 0,858 0,668 0,702
F5:1691 G>A G/G
G/A
A/A 36 (97,3 %)
1 (2,7 %)
0 81 (97,6)
2 (2,4 %)
0 81 (95,3 %)
4 (4,7 %)
0 0,591
0,591
- 0,987
0,987
- 0,699
0,699
-
G
А 0,986
0,135 0,98
0,12 0,976
0,024 0,593 0,977 0,691
F7:10976 G>A G/G
G/A
A/A 34 (91,9 %)
3 (8,11 %)
0 71 (85,5 %)
10 (12,1 %)
2 (2,41 %) 63 (74,1 %)
22 (25,9 %)
0 0,501
0,7
- 0,061
0,046*
- 0,246
0,037*
-
G
А 0,959
0,041 0,916
0,084 0,871
0,129 0,343 0,061 0,246
F13:103 G>Т G / G
G / T
T / T 18 (48,65 %)
18 (48,65 %)
1 (2,7 %) 50 (60,2 %)
29 (35 %)
4 (4,8 %) 48 (56,5 %)
33 (38,8 %)
4 (4,7 %) 0,325
0,223
0,967 0,549
0,41
0,987 0,735
0,718
0,74
G
T 0,729
0,271 0,777
0,223 0,759
0,241 0,527 0,748 0,789
PAI-1:675 5G>4G 5G / 5G
5G / 4G
4G / 4G 10 (27 %)
20 (54,1 %)
7 (18,9) 19 (22,9 %)
47 (56,6 %)
17 (20,5 %) 20 (23,5 %)
32 (37,7 %)
33 (38,8 %) 0,797
0,95
0,961 0,854
0,137
0,05* 0,932
0,021*
0,015*
5G
4G 0,541
0,459 0,513
0,487 0,423
0,577 0,799 0,12 0,129
Примечание. рχ21-2, рχ22-3, рχ21-3 - достигнутый уровень значимости при сравнении χ2 для 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3 групп; * - различия статистически значимы (р<0,05).
Фактор XIII активируется под действием тромбина и способствует образованию сшивок между молекулами фибрина и его стабилизации. Мутация в гене F13 изменяет способность белка "сшивать" фибриновые мономеры, вследствие чего сгустки становятся более тонкими и нестабильными. Напротив, гомозиготное носительство аллеля Т ассоциировано с образованием плотного фибринового сгустка. Частота этого полиморфизма в европейской популяции составляет 44 %, у негроидной расы - 29 %, тогда как в Азии лишь 2,5 % [6, 11]. Изучение распределения аллелей и генотипов полиморфизма F13:103 G>T показало, что 56,5 % заболевших имеет генотип G/G, в контрольной группе - 36% (р<0,001). Частота мутантных гомозигот F13 среди инфицированных женщин составила 4,4 %, в группе сравнения - 2,7 % (р>0,05). Напротив, "протекторный" генотип G/T встречался у 61,3 % здоровых лиц (р<0,00), в основной группе у 39 % резидентов (табл. 1). Однако статистически значимых отличий в распределении частот аллелей и генотипов F13 в зависимости от степени тяжести не было выявлено (табл. 2).
Доказана роль PAI-1 в патогенезе артериальных и венозных тромбозов. PAI-1 обладает способностью накапливаться в фибриновых сгустках в концентрации, превышающей его уровень в плазме, что приводит к стабилизациии сгустка и увеличению резистентности к фибринолизу. В настоящее время варианты полиморфизма гена PAI-1, а точнее специфические аллели 4G связывают с более высоким уровнем и активностью последнего, чем у гетерозигот или гомозигот по 5G-аллелю с нормальной и низкой активностью соответственно. Частота указанного полиморфизма в общей популяции достигает 20 %. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25 %. [6, 12]. По данным нашего исследования носительство полиморфизма PAI-1:675 5G>4G значимо не отличалось в группах исследования и соответствовало распределению последнего в мировых популяциях (табл. 1). Отметим, что при оценке частоты распространенности генотипов PAI-1:675 5G>4G в зависимости от степени тяжести клинического течения гриппа, установлено, что встречаемость мутантного генотипа в гомозиготном состоянии 4G/4G в группе с тяжелым гриппом была наибольшей (38,8 %) по сравнению со среднетяжелым (20,5 %, р<0,05) и легким течением (18,9 %, р<0,05). Гетерозиготный вариант PAI-1 наоборот значимо чаще отмечен в группе с неосложненными формами гриппа (р<0,05) (табл. 2).
Следует отметить, что обнаруженные закономерности имеют не столь большие интенсивности, что выражается в небольших значениях V-критерия Крамера (табл. 1).
Не вызывает сомнений, что развитие гриппа, как и многих других острых респираторных инфекций, создает характерную патогенетическую ситуацию, когда на основные системы пациента добавляется нагрузка, выявляющая генетические дефекты, компенсированные в условиях обычной жизнедеятельности.
Е.С. Кострюковой и др. (2011) был проведен совокупный анализ полиморфизмов в генах человека, относящихся к системам регуляции свертывания крови, сурфактантного звена и сосудистого тонуса, продукты которых играют ведущую роль в патогенезе дистресс-синдрома и могут предопределять тяжелое протекание ОРВИ на небольшой выборке из 25 пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа. У всех 25 пациентов присутствовали полиморфизмы, кодирующие сурфактантный протеин С и матриксную металлопротеиназу-1, ассоциированные с развитием бронхолегочной патологии. У 14 из 25 были обнаружены полиморфизмы с предрасположенностью к нарушениям регуляции сосудистого тонуса. У 13 из 25 были обнаружены полиморфизмы генов F2 и фибриноген [2].
Полученные нами данные подтверждают ассоциацию определенных генетических полиморфизмов со степенью тяжести клинического течения гриппа А (H1N1) pdm2009: протромботические мутации в генах F7, PAI-1 имели место у большинства пациенток с осложненным или среднетяжелым течением респираторного инфекционного заболевания.
Интересные результаты получены по VII коагуляционному фактору, мутантный полиморфизм которого по данным литературы предрасполагает к геморрагическим состояниям [6]. У заболевших гриппом отмечена тенденция в сторону увеличения гетеро- и гомозиготности в отношении мутантного аллеля F7. Возможно, наличие генотипа G/A и A/A гена F7 в большей степени у женщин с тяжелым и среднетяжелым гриппом объясняет развитие у них геморрагического синдрома.
В нашем исследовании не была обнаружена взаимосвязь в группах больных и здоровых женщин по гену PAI-1:675 5G>4G, одному из возможных генов-кандидатов, определяющих наследственную предрасположенность к сосудистым осложнениям и различным тромбоэмболиям [12]. Однако при градации по степеням тяжести перенесенной инфекции обнаружена ассоциация с мутантным генотипом 4G/4G, наиболее ярко проявившаяся в группе с тяжелым гриппом, что также вносит определенную лепту в объяснение причин тромбозов у пациенток с АH1N1-ассоциированной пневмонией.
Следует отметить, что в ходе данного исследования мы не учитывали другие, ранее описанные нами конфаундинг-факторы, способные влиять на степень тяжести возникшей гриппозной инфекции [1]. Однако обнаруженные закономерности дают основание полагать, что генотипы, ассоциированные с нарушениями регуляции тромбообразования, определенным образом детерминируют развитие тяжелых форм течения заболевания.
Выводы
1.Гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5 %), при этом генотип F2:20210 GA зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа.
2.У заболевших гриппом беременных значимо большая встречаемость генотипа F7:0976GA. Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал инфекционный процесс, тем большей была частота мутантного аллеля F7-0976A.
3.Мутантный генотип PAI-1 4G/4G ассоциирован с тяжелым течением гриппа.
4.Генотипы F2:20210 GA, F7:0976GA, PAI-1:675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого течения гриппа А (H1N1) pdm09 у беременных.
Литература
1. Белокриницкая Т.Е., Тарбаева Д.А., Чарторижская Н.Н., Трубицына А.Ю. Материнская смертность и акушерские случаи с высоким риском летального исхода при гриппе A (H1N1) 2009 // Доктор.Ру. Гинекология эндокринология. - 2013. - № 1. - С. 64-68.
2. Кострюкова Е.С., Захаржевская Н.Б., Костин П.А. и др. Генетический анализ вируса гриппа АH1N1 "пандемический" в условиях эпидемии // Пульмонология. - 2011. - № 5. - С. 5-11.
3. Ланг Т.А., Сесик А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.
4. Петров А.А., Емельянова А.Н., Чарторижская Н.Н., Витковский Ю.А. Случай тяжелого течения заболевания, вызванного штаммом вируса гриппа A/H1N1, у молодой женщины в послеродовом периоде // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 2. - С. 90-93.
5. Родина Н.Н., Скрипченко Е.М., Дорожкова А.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа A (H1N1) / 2009: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием "Итоги эпидемии гриппа АH1N1". - Чита: РИЦ ЧГМА, 2010. - С. 165-167.
6. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. - М.: "Медицинское информационное агенство", 2011. - 1056 с.
7. Al Hajjar S., McIntosh K. The first influenza pandemic of the 21st century // Ann. Saudi. Med. - 2010. - Vol. 30, № 1. - P. 1-10.
8. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. - URL. - Regime of access: http://www.cdc.gov/h1n1/clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).
9. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort study // Br. Med. J. - 2010. - Vol. 340. - P. 1279.
10. Elliott Е. Pregnancy and Pandemic Flu // Clinical Infections Diseases. - 2010. - Vol. 50, № 5. - P. 691-692.
11. Shafey M., Anderson J.L., Scarvelis D., Doucette S.P., Gagnon F., Wells P.S. Factor XIII Val34Leu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 635-641.
12. Wiklund P.G., Nilsson L., Ardnor S.N., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts // Stroke. - 2005. - Vol. 36, № 8. - P. 1661-1665.
Полиморфизмы генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G изучены у 205 женщин, перенесших грипп А (H1N1) pdm09 во время беременности (основная группа), и 75 беременных, не заболевших в этот период ОРВИ (группа сравнения). 85 пациенток перенесли тяжелый осложненный грипп, 83 - средней степени тяжести, 37 - легкой степени. Гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5 %). Более того, генотип F2:20210 GA не выявлен ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7:0976GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при среднетяжелом (25,9 % против 12,1 %, p<0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9 % против 8,11 %, p<0,05). Мутантный генотип PAI-1 4G/4G чаще обнаруживался при тяжелом течении гриппа 38,8 % против 20,5 % (р<0,05) при среднетяжелом и 18,9 % (р<0,05) при легком. Сделано заключение, что генотипы F2:20210 GA, F7:0976 GA, PAI-1:675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого осложненного течения гриппа А (H1N1) pdm09 у беременных.
Добавить в коллекцию