Полный текст
Д.Ю. Конькова
История исследования миастении: от описания симптомов до изучения патогенеза
Амурская государственная медицинская академия, 675000, ул. Горького 95, тел. 8-(4162)-31-90-07, e-mail: amurgma@list.ru, г. Благовещенск
Контактная информация: Д.Ю. Конькова , e-mail: fortunka2009@mail.ru
Резюме:
Проанализированы данные по истории изучения миастении: от первых описаний до определения ключевых звеньев этиопатогенеза. Обобщены сведения о связи миастении с гиперплазией вилочковой железы, тимомой, особенностями иммунного статуса и HLA-фенотипом.
Ключевые слова:
миастения, тимус, патогенез, антитела к ацетилхолиновым рецепторам
D.Yu. Konkova
History of myasthenia studies - from the symptoms description to the pathogenesis investigation
Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk
Summary:
The history of myasthenia studying going from the first description to the main stages of ethiopathogenesis - were analyzed. Data about the relation between thymoma, thymus hyperplasia, immune state, HLA-phenotype and the disease are presented.
Key words:
myasthenia, thymus, pathogenesis, autoantibodies against the nicotinic acetylcholine receptor
Введение
Миастения (myasthenia gravis) - тяжелое аутоиммунное неврологическое заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц.
Обсуждение
Обзор некоторых исторических фактов находим в многотомном руководстве по неврологии (Том VII, Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960). Первые описания болезни были даны английским врачом T. Willis в 1672 г. - "...женщина постепенно и временно теряла силу и возможность говорить, пока не стала молчать как рыба". Позднее, болезнь подробно освещалась в статьях S. Wilks (1877), W. Erb (1879), H. Oppenheim (1887). S. Wilks в 1877 году наблюдал случай бульбарного паралича с вовлечением дыхательной мускулатуры, закончившийся смертью. При аутопсии не было обнаружено никаких изменений. Начало клинического изучения миастении связывается с именем W. Erb, представившего более детальную характеристику клинических проявлений заболевания (1879). Им было описано 3 случая миастении. Отмечено отсутствие мышечных атрофий и расстройств чувствительности. Описание следующего симптома болезни принадлежит S. Goldflamm (1893). Помимо выраженной мышечной утомляемости, он отмечает второе проявление миастении - склонность к ремиссиям. В соответствии с именами ученых, давших начало изучения этой нозологической формы, другое название миастении - "болезнь Эрба - Гольдфлама" [2, 5]. W.R. Gowers (1893) трактовал миастению с бульбарным синдромом как "хронический периферический нейрит". Одновременно с этим он привел случай гибели больного от диспноэ вследствие паралича межреберных мышц [2].
В последующие годы описываются и другие симптомы, встречающиеся при миастении - парестезии в конечностях, языке, гиперсаливация [13], ощущение жжения в конъюнктиве, изменение вкуса, полей зрения (А.П. Кожевников, Г.И. Маркелов), зрачковых реакций, снижение остроты цветного зрения, усиливающиеся при повторных раздражениях (М.Я. Явчуновский), изменения слуха в виде слуховой утомляемости (Г.И. Маркелов, И.И. Русецкий) [7, 13]. Подобные "псевдочувствительные" анализаторные расстройства объяснялись дефектами в мышечном аппарате, обслуживающем данную афферентную функцию (например, внутренние глазные мышцы, m.tensor tympani) и оказывались чувствительными к прозерину [2].
Однако в течение ряда лет особо дискутируется вопрос о наличии мышечных атрофий при миастении. В противоположность данным H.Oppenheim и W. Erb, H. Campbell и B. Bramwell (1900), А.Я. Кожевников (1896), Г.И. Маркелов (1910, 1931), K. Osserman (1958), В.С. Лобзин (1960), H. Oosrehuis (1984), М.И. Кузин, Б.М. Гехт (1996) сообщили об обнаружении мышечных атрофий у больных миастенией [2, 5]. Следует отметить, что атрофии мышц были умеренно выраженными и нестойкими, при улучшении состояния больных исчезали. Так, Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе (2003) отмечали, что при обследовании 256 больных миастенией в центре нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва) мышечные атрофии возникали, как правило, на фоне выраженных бульбарных расстройств и у 4 % больных носили алиментарный характер [5].
В 1895 году F. Jolli описал у больных миастенией своеобразную электрическую миастеническую реакцию и назвал заболевание "myasthenia gravis pseudoparalytica". Изучение электрической активности мышц, а в последующем клиническая электромиография получили широкое признание клиницистов как тонкий дополнительный метод диагностики миастении [4]. Диагностическая и дифференциально-диагностическая значимость электрофизиологических методов в диагностике миастении широко была представлена в работах отечественных, и зарубежных исследователей, которые методом ритмической стимуляции регионарного нерва с частотой 3 Гц получали декремент амплитуды М-ответа, превышающий 10 %, с феноменом посттетанического облегчения (уменьшение декремента) и более характерным феноменом посттетанического истощения (увеличением декремента) [5, 30, 35].
Важным этапом в изучении миастении явилось обнаружение Lagner, C. Weigert (1901) саркоматозно-перерожденной вилочковой железы у погибшего от миастении больного. В последующие годы отечественные и зарубежные ученые (S. Goldflamm (1902), C. Bell (1917), Х.Г. Ходос (1948), B. Castleman (1966)) подтвердили участие вилочковой железы в развитии миастении, что явилось основанием для теории тимогенной природы миастении. Об этом свидетельствует высокая частота гистопатологии вилочковой железы, наличие в тимусе маркеров элементов скелетных мышц (никотиновых ацетилхолинорецепторов (АХР) и миоидных антигенных детерминантов титина), наличие одинаково высокой концентрации Т-лимфоцитов, стимулирующих выработку антител к АХР в крови и в ткани тимуса, а также опыты с трансплантацией фрагментов тимуса от больных миастенией животным (Adler, Constant). Роль тимуса подтверждается и клиническим улучшением после тотальной тимэктомии у многих больных, особенно проводимой в ранние сроки от начала заболевания, что дает возможность выбора не только консервативного, но и оперативного метода лечения [2, 5, 7].
Первая тимэктомия была проведена в 1911г. Sauerbruch, позднее Blalock доказал ее эффективность и ввел в клиническую практику (1936, 1944) [8]. Первая тимэктомия в нашей стране была выполнена А.М. Дыхно в 1940 г., а первая успешная операция при тимоме - Б.В. Петровским в 1954 г. В 1959 г. А.С. Чечулин сообщил о первых 43 операциях на вилочковой железе, а в 1962 г. М.И. Кузин - о 50 операциях при генерализованной миастении [1].
Поворотным пунктом в изучении миастении явилось открытие в 1934 году Mary Walker поразительного действия на миастенические проявления антикураризующих факторов - эзерина, а позднее простигмина. Именно это открытие послужило в будущем широкому использованию антихолинэстеразных препаратов как базисной терапии при миастении [10]. Многочисленные исследования подтвердили связь между уровнем снижения активности холинэстеразы крови и степенью выраженности нарушения двигательной функции.
Как отмечалось в работах первых исследователей у больных миастенией не выявлялся морфологический субстрат болезни. Однако начиная с 50-х годов XX столетия использование новейших физиологических, биохимических, патоморфологических исследований позволило понять механизм патологического процесса при миастении. Обсуждались две основные теории патогенеза, также обобщенные Н.И. Гращенковым и Л.Б Перельманом [2]. Первая - теория нарушения функции, основанная на наличии в крови блокирующих факторов, не встречающихся в норме (продукты ферментативной природы, холин). Подтверждением этой теории считались сходство миастении с клиникой отравления кураре, эксперименты с "перенесением", заключающиеся в воспроизведении у подопытных животных мышечной слабости при введении им крови больных миастенией (Struppel), холина (Walker M., Gony, Grob D.). Вторая - теория недостатка стимулирующих факторов, согласно которой причиной нарушения функции является недостаточность проявления активности медиатора - ацетилхолина, в результате повышенного его разрушения холинэстеразой, недостаточного его синтеза, либо снижения чувствительности тканей к ацетилхолину. Большинство этих факторов не нашли отражения в эксперименте (Mc. George, Jones, Stedman, Lanary) [2, 24].
Активное изучение роли иммунной системы в развитии миастении и определение ее как аутоиммунного заболевания началось после выявления J. Strauss с соавт. (1960) антител к поперечно-полосатым мышцам и сообщения Simpson (1960) о частой связи миастении с другими аутоиммунными заболеваниями. Согласно теории Simpson в основе заболевания лежит аутоиммунный процесс, направленный против двигательной концевой пластинки. Это было доказано выявлением дисфункции АХР [18, 21, 32], а позднее - антител к АХР в плазме и на концевой пластинке [5, 16, 20, 26].
Было доказано, что в патогенезе миастении ведущую роль играет сенсибилизация Т-лимфоцитов и продукция высокоаффинных антител класса IgG против экстрацеллюлярного участка 67-76 α-субъединицы (главного иммуногенного региона, MIR) при генерализованной форме и цитоплазматического участка 371-378 АХР постсинаптической мембраны нервно-мышечного соединения (очень иммуногенного региона, VICE) при миастении с тимомой [6, 9]. A. Vincent (1991), K. Oda (1993), указывают на выявление антител не к α-, а к γ-субъединице АХР, локализованной у взрослых людей в экстраокулярных мышцах, у больных с глазной формой [12, 14, 29, 37].
К первым исследованиям можно отнести и обнаружение в крови больных миастенией большого количества аутоантител к элементам поперечнополосатой мускулатуры (титину), а также возможность их перекрестного реагирования как с антигенными структурами поперечнополосатой мышцы, так и с миоидными клетками вилочковой железы [5, 23, 36]. Последующие исследования выявили повышение уровня антител к титину у больных с тимомой, с поздним началом миастении, у которых наиболее часто выявляется атрофия тимуса, а также у наиболее тяжелых больных с ранним началом миастении без тимомы. Ряд авторов, в качестве признака злокачественного течения миастенического процесса, рассматривают появление у больных с тимомой антител к рианодиновым рецепторам, трансмембранным белкам, образующим кальций-высвобождающие каналы саркоплазматического ретикулума [11, 25, 28, 31, 34]. Кроме того, в различных исследованиях описано выявление у больных миастенией и других аутоантител: к основному белку миелина, ганглиозидам миелиновой оболочки периферических нервов, гравину [9, 12].
Примерно в половине случаев у больных с миастенией не удается выявить антитела к АХР [38], что определяется как "серонегативная группа". Это может быть обусловлено абсорбцией АХР мышечными антигенами, их недостаточным количеством, как например, в начале болезни, или иммуносупрессивной терапией [9]. По данным ряда авторов, при отсутствии аутоантител к АХР выявляются антитела к мышечной специфической киназе (MUSK), которая взаимодействуя с белком агрином синаптической щели, фосфорилирует связанные с белком рапсином субъединицы АХР, обеспечивая формирование его кластеров на постсинаптической мембране [12, 17, 22, 38].
Хотя антитела к АХР обнаруживаются не у всех больных, их исследование имеет определенное значение, так как повышение их количества наблюдается еще до клинического обострения, а снижение - при ремиссии. В некоторых случаях отмечается положительная корреляционная связь между уровнем антител и выраженностью мышечной слабости. Приводятся данные о прямой зависимости величины титра антител, специфичных к ацетилхолину от продолжительности заболевания, генерализации, степени тяжести, типа течения миастенического процесса [15]. Это относится к аутоантителам к АХР и, несколько в меньшей степени, антителам к поперечнополосатым мышцам [9, 11, 19, 27, 33, 39].
В основе развития миастении, как и любого мультифакториального заболевания, важную роль играют как средовые, так и генетические факторы. В большинстве случаев миастения встречается спорадически, однако, описаны семейные случаи заболевания, также существуют данные о конкордантных по миастении монозиготных близнецах. Известен широкий спектр HLA-антигенов, ассоциированных с миастенией [9].
Таким образом, исходя из эволюции взглядов на этиопатогенез, миастения представляется гетерогенным заболеванием, требующим индивидуального подхода в выборе тактики ведения пациента в каждом конкретном случае. Значение тимуса в генезе миастенического процесса определяет перспективность дальнейшего изучения антигенных детерминант тимуса, причин срыва тимической толерантности, неоднозначности изменений тимуса при различных формах миастении, а также дает возможность развивать диагностический и лечебный процесс. Актуальным вопросом, по-прежнему, остается изучение связи миастении с другими аутоиммунными заболеваниями. Расшифровка HLA-ассоциации, определение антител к неспецифическим молекулам с помощью современных иммунологических тестов предполагает обнаружение фундаментальных основ развития миастении и других аутоиммунных заболеваний. А поиск новых мишеней аутоагрессии при миастении способствует разработке современных патогенетических методов воздействия на аутоиммунный процесс.
Литература
1. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Меркулова Д.М. и др. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией // Хирургия. - 2003. - № 10. - С. 15.
2. Гращенков Н.И., Перельман Л.Б. Миастения (астенический бульбарный паралич, myasthenia gravis pseudoparalytica, болезнь Эрба - Гольдфламма) // Многотомное руководство по неврологии. - 1960. - Т. VII. Глава XI. - С. 169-198.
3. Григорьева В.Н., Руин В.А. Влияние психического напряжения на клинические проявления в течение генерализованной формы миастении // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - №6. - С. 17-26.
4. Догель Л.В. Электромиографические изменения при миастении. Очерки клинической неврологии. - М.: Медицины, 1964. - С. 66-99.
5. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. - М.: Медицина, 1996. - 224 с.
6. Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Козловский А.С. Роль антител к нейрональным α7- ацетилхолиновым рецепторам при миастении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 3. - С. 278-280.
7. Маркелов Г.И. О мышечных атрофиях и изменениях мышечной электровозбудимости при миастении // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. - 1910. - № 7. - С. 385-401.
8. Мументалер М., Бассетти К., Дэтвайлер К. Дифференциальный диагноз в неврологии. - М.: "МЕДпресс-информ", 2010. - 360 с.
9. Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Кильдюшевский А.В. Причины и лечение миастении. - М.: Медицина. - 2009. - 200 с.
10. Пономарева Е.Н. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения. - Минск: МЕТ. - 2002. - 175 с.
11. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касаткина Р.Н., Семятицкая Р.Н., Гильванова О.В., Мененкова Е.Ю. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции // Неврологический журнал. - 2003. - Прил. № 1. - С. 23-26.
12. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. - М.: Медицина, 2008. - 111 с.
13. Ходос Х.Г. К вопросу о миастении и ее лечении рентгеновским облучением вилочковой железы // Инфекционные и токсические заболевания нервной системы. - Иркутск: Иркутское книжное издательство, 1961. - С. 250-271.
14. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Рудниченко В.А. Клинические и электрофизиологические особенности серонегативной миастении // Журнал неврологии и психиатрии. - 2008. - № 3. - С. 4-10.
15. Шутов А.А., Быкова А.А., Ольховская Е.Ф. Антитела к ацетилхолину в крови больных миастенией и их диагностическое значение // Неврологический журнал. - 2003. - Прил. № 1. - С. 31-34.
16. Almon R.R., Andrew C.G., Appel S.H. Serum globulin in myasthenia gravis ingibition of bungarotoxin binding to acetylcholine receptors // Science. - 1974. -Vol. 186. -P.55-57.
17. DeChiara T.M., Bowen D.C., Valenzuala D.M., Simmons M.V., et al. The receptor tyrosine kinase musk is required for neuromuscular junction formation in vivo. - Cell. - 1996. - Vol. 85, № 4. - P. 501-512.
18. Drachman D.B., Adams R.N., Josifek L.F., Self S.G. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307. - P. 769-773.
19. Drachman D.B. Myasthenia gravis: biology and treatment // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - P. 718-724.
20. Engel A.G. Study of long-term anticholinesterase therapy: Effects on neurimuscular transmission and on motor enoplate fine structure // Neurology. -1973. - Vol. 23, № 12. - P. 1273-1281.
21. Fambrough D., Hartsell H.C., Rash J.E., Ritchie A.K. Receptor properties of developing muscle // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1974. - Vol. 228. - P. 47-61.
22. Gautam M., DeChiara T.M., Glass D.J., Yancopoulos G.D., Sanes J.R. Distinct phenotypes of mutant mice lacking agrin, MuSK, or rapsyn // Developmental Brain Research. - 1999. - Vol. 114. - P. 171-178.
23. Geld H., Strauss A.J. Myasthenia gravis: immunologic relationship between muscle and thymus // Lancet. - 1969. - Vol. 1. - P. 57-60.
24. Grob D., Arsura E.L., Brunner N.G., Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 472-499.
25. Kusner L.L., Mygland A., Kaminsky H.J. Ryanidine receptor gene expression thymomas // Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21, № 10. - P. 1299-303.
26. Lindstrom J., Lennon V.A., Seybold M., Whittingham S. Experimental autoimmune myasthenia and myasthenia gravis: biochemical and immunological aspects // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 274. - P. 254-274.
27. Lindstrom J. Acetylcholine receptors and myasthenia // Muscle nerve. - 2000. - № 23. - P. 453-477.
28. Mygland A., Aarli J.A., Matre R., Gilhus N.E. Ryanodine receptor antibodies related to severety of thymoma associated myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. -Vol. 57. - № 7. - P. 79-83.
29. Oda K. Differences in acetylcholine receptor antibody interactions between extraocular and extremity muscle fiber // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol. 681. - P. 238-255.
30. Oh S.J. Clinical electromyography // Baltimore. - 1982. - 519 p.
31. Romi F., Bo L., Skeie G.O., Myking A., Aarli J.A., Gilhus N. E. Titin and ryanodine receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory molecules // Journal of Neuroimmunology. - 2002. - Vol. 128, № 1-2. - P. 82-89.
32. Satiamurti S., Drachman D.B., Slone F. Blocade of acetylcholine receptors: a model of myasthenia gravis // Science. - 1975. - Vol. 187. - P. 954-957.
33. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Tilin antibodies in patients with late-onset myasthenia gravis: clinical correlations // H. Autoimmunity. - 1995. - Vol. 20. - P. 99-104.
34. Skeie G.O., Lunde P.K., Sejer E.R., Sted O.M., Mygland A.E., Aarli J.A., Gilhus N.E. Autoimmunity against the ryanodine receptor in myasthenia gravis // Acta Phisiol Scand. - 2001. - P. 171, 379-384.
35. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1980. - Vol. 43. - P. 622-633.
36. Strauss A.J., Kemp P.G. Serum autoantibodies in myasthenia gravis: relective affinity for J-bands of striated muscle as a guede to identification of antigen (S) // J. Immunol. - 1967. - Vol. 99. - P. 945-953.
37. Vincent A., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. - 1991. - № 1. - P. 101.
38. Vincent A., Dalton P., Clover U., Palace L., Lang B. Antibodies to neuronal targets in neurological and psychiatric diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 992. - P. 48-55.
39. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. - 1997. - Vol. 49. - P. 1454-1457
Проанализированы данные по истории изучения миастении: от первых описаний до определения ключевых звеньев этиопатогенеза. Обобщены сведения о связи миастении с гиперплазией вилочковой железы, тимомой, особенностями иммунного статуса и HLA-фенотипом. Миастения (myasthenia gravis) - тяжелое аутоиммунное неврологическое заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц.
Добавить в коллекцию