Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов

Аннотация:

Представлен обзор авторских работ по конструированию низкомолекулярного миметика фактора роста нервов (NGF) и изучению его механизмов действия и фармакологических свойств. Оригинальная рабочая гипотеза конструирования предполагала, что разные петлеобразные структуры нейротрофинов при взаимодействии с рецептором могут активировать разные сигнальные пути, вызывая разные эффекты. Миметик, сконструированный на основе бета-изгиба 4-й петли, гексаметилендиамид бис(моносукцинил-глутамил-лизина), ГК-2, активировал TrkA и PI3K/Akt, но не MAPK/Erk. ГК-2 обладал нейропротективными свойствами на клеточных культурах РС12, НТ22 и на первичной культуре гипокампальных нейронов крысы в условиях окислительного стресса, глутаматной и МФТП токсичности в концентрациях до 10 ЧМ. При этом он не проявлял дифференцировочный эффект. В экспериментах in vivo ГК-2 обладал выраженными антиишемическими, антипаркинсоническими эффектами, восстанавливал нарушенные когнитивные функции в моделях болезни Альцгеймера в дозах 0,01—5 мг/кг внутрибрюшинно и 5—10 мг/кг перорально, но не вызывал характерных для полноразмерного NGF побочных эффектов — гипералгезии и потери веса. Показано, что ГК-2 малотоксичен (LD50=700 мг/кг внутрибрюшинно, мыши) и проникает через ГЭБ. Препарат ГК-2, перспективный для развития в качестве нейропротективного средства, проходит стадию доклинического изучения.

Авторы:

Издание: Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова
Год издания: 2015
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2015.-N 6.-С.63-70. Библ. 39 назв.
Просмотров: 41