НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ФОСФОИНОЗИТИД 3-КИНАЗО(РI3К)-ЗАВИСИМЫХ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ СОСУДОВ: ПРИВЕДУТ ЛИ ОНИ К ПРЕЦИЗИОННОЙ ТЕРАПИИ, НАПРАВЛЕННОЙ ПРОТИВ АНГИОГЕНЕЗА И КРОВОСНАБЖЕНИЯ ОПУХОЛИ?

Аннотация:

Внутриклеточный РI3К-АКТ-mTOR-опосредованный путь передачи сигнала задействован в регуляции многочисленных процессов, имеющих большое значение для функционирования клетки, включая пролиферацию, дифференцировку и метаболизм. Изоформа РI3Ка в последнее время привлекла повышенное внимание исследователей в качестве новой молекулярной мишени для генной терапии в связи с ее важной ролью в ангиогенезе, кровоснабжении и прогрессировании опухоли. Однако значение РI3Ка и других изоформ 1 класса, таких как PI3K бета, РI3К гамма и РI3К лямбда, в регуляции тонуса сосудов и местного кровотока до сих пор остается малоизученным. В настоящей работе для определения возможного вклада различных изоформ PI3K в процесс сокращения артерий мы использовали новые изоформ-специфичные ингибиторы PI3K, а также мышей, дефицитных по изоформам РI3К гамма и PI3K лямбда (Pik3cg//Pik3cd/). Для оценки изометрических сокращений изолированных колец мезентериальных артерий мышей был применен метод проволочной миографии. Сокращения артерий, индуцированные фенилэфрином, блокировались ингибиторами PI3K широкого спектра действия: вортманнином (100 нМ) и LY294002 (10 мкМ). Сокращения сосудов также ин-гибировались с помощью А66 (10 мкМ) и РI-103 (1 мкМ), являющихся ингибиторами изоформы РI3Ка. При этом ингибитор изоформы РI3Ка TGX 221 (100 нМ) не оказывал влияния на вазоконстрикцию. У мышей Pik3c'/Pik3cdнаблюдалось нормальное сокращение сосудов. На основании полученных результатов нами был сделан вывод о том, что изоформа Р13Ка является важным нижележащим компонентом вазо-констрикторного сигнального пути, опосредуемого сопряженными с G-белком рецепторами, который вносит существенный вклад в сокращение артерий с участием агадренергических рецепторов. Полученные нами результаты свидетельствуют о регуляторной роли изоформы РI3Ка в функционировании сердечнососудистой системы, что расширяет спектр геннотерапевтических подходов, направленных на РI3Ка в опухолевых клетках, ангиогенез и местный кровоток в опухоли.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2016
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2016.-N 7.-С.915-925. Библ. 42 назв.
Просмотров: 25