СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ТИЕНОПИРИМИДИНОВ, СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ Org 43553, НА АКТИВНОСТЬ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ В СЕМЕННИКАХ И НА ПРОДУКЦИЮ ТЕСТОСТЕРОНА У САМЦОВ КРЫС

Аннотация:

Регуляция функциональной активности рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ) может осуществляться как гонадотропинами, так и его низкомолекулярными агонистами, которые в отличие от гонадотропинов связываются с аллостерическим сайтом, локализованным в трансмембранном канале рецептора. Наибольший интерес среди низкомолекулярных агонистов представляют тиенопиримидиновые производные, аналоги соединения Org 43553. Цель работы состояла в синтезе новых тиенопиримидиновых производных — 5-амино-N-(mpem-бутил)-4-(3-(2-метоксиникотинамидо)фенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (ТР-21), 4-((3-(5-амино-6-(mреm-бутилкарбомоил)-2-(метилтио)-тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенил)карбамоил)пиридин 1-оксида (ТР-22) и 5-амино-N-(mpem-бутил)-4-(3-(2-хлорникотинамидо)фенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (ТР-23) — и в изучении их влияния in vitro на активность аденилатциклазы (АЦ) в тестикулярных мембранах крыс, а также in vivo на уровень тестостерона (Т) при их интратестикулярном и внутрибрюшинном введениях самцам крыс. Соединения ТР-21, ТР-22 и ТР-23 стимулировали базальную активность АЦ в тестикулярных мембранах крыс со значениями ЕС50, равными 1556, 358 и 372 нМ, и по эффективности располагались в следующий ряд: ТР-23 > ТР-21 ~ ТР-22. При совместном действии тиенопиримидинов (10 в -4 степени М) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ, 10 в -8 степени М) стимулирующий АЦ эффект гонадотропина сохранялся, а при его концентрации 10 в -10 степени М отмечалась аддитивность АЦ эффектов тиенопиримидинов и ХГЧ. При интратестикулярном введении самцам крыс в дозе 10 мг/кг ТР-21, ТР-22 и ТР-23 повышали уровень Т, и через 5 ч после обработки прирост концентрации Т над ее значениями в контрольной группе составил 32.8, 36.4 и 76.9 нМ соответственно. При внутрибрюшинном введении ТР-21 и ТР-22 слабо влияли на уровень Т, в то время как соединение ТР-23 через 1 и 3 ч после введения достоверно повышало уровень Т (приросты над контролем 34.8 и 18.9 нМ). Полученные данные указывают на высокую активность ТР-23 как стимулятора синтеза и секреции Т и на перспективность разработки на его основе высокоэффективных агонистов рецептора ЛГ.

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2016
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2016.-N 8.-С.602-609. Библ. 25 назв.
Просмотров: 21