Молекулярные механизмы формирования стероидорезистентности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Аннотация:

В настоящее время для терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) широко применяются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), поскольку они способны оказывать противовоспалительное действие. Однако их эффективность при ХОБЛ значительно ограничена. К молекулярным механизмам развития стероидорезистентности (CP) относятся нарушение связывания и транслокации ГКС-рецептора (ГР) в ядро, повышенная экспрессия изоформы ГР-бета увеличение экспрессии фактора, ингибируюшего миграцию макрофагов (macrophage migration inhibitory factor (MIF)), снижение экспрессии фосфатазы-1 митоген-активируемой протеинки-назы (МКР-1) и гистондеацетилазы-2 (ГДА-2). Снижение экспрессии и активности ГДА-2, которая вовлечена в ингибирование ГКС генов провоспалительных цитокинов, является результатом окислительного и нитрозативного стресса, развивающихся в ответ на вдыхание сигаретного дыма. При этом окислительный стресс приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы-дельта (ФИЗК-дельта). Дальнейший путь передачи сигнала от ФИЗК-5 включает фосфорилирование (активацию) киназы Akt, фосфорилирование (ингибирование) киназы гликогенсинтазы-3бета и фосфорилирование (инактивацию) ГДА-2. Сведения о механизмах формирования CP позволили выявить лекарственные препараты, оказывающие влияние на патогенетические звенья этого состояния. Так, антидепрессант нортриптилин и макролид солитромицин преодолевают CP, ингибируя фосфорилирование Akt. Комбинация ГКС и длительно действующего бета2-агониста увеличивает транслокацию ГР в ядро клетки и ингибирует фосфорилирование Akt. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт в сочетании с дексаметазоном восстанавливает чувствительность клеток к ГКС за счет изменения экспрессии ФИЗК-дельта, ГДА-2, МКР-1, MIF и ГР-бета. Раскрытие молекулярных механизмов CP позволяет усилить противовоспалительные свойства ГКС и улучшить эффективность лечения ХОБЛ.

Авторы:

Издание: Пульмонология
Год издания: 2016
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2016.-N 6.-С.736-747. Библ. 64 назв.
Просмотров: 23