ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ ГЕТЕРОТРИМЕРНЫХ G-БЕЛКОВ ХОРИОНИЧЕСКИМ ГОНАДОТРОПИНОМ И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМ АГОНИСТОМ РЕЦЕПТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА

Аннотация:

Важнейшими регуляторами репродуктивной системы являются лютеинизирующий гормон (ЛГ) и его гомолог — хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), которые, связываясь со специфичным к ним рецептором ЛГ-ХГЧ, стимулируют различные типы G-белков, в первую очередь Gs- и Gq-белки, что ведет к активации аденилатциклазы (АЦ) и фосфолипазы С соответственно. Предполагается, что многие побочные эффекты ЛГ и ХГЧ связаны с низкой селективностью их действия на G-белки. Низкомолекулярные агонисты рецептора ЛГ-ХГЧ, разработанные на основе тиенопиримидиновых производных, не вызывают этих побочных эффектов, и одной из причин этого могут быть различия во взаимодействии с G-белками. Для проверки этого было проведено сравнительное изучение влияния ХГЧ и синтезированного нами тиенопиримидина — 5-амино-N-трет-бутил-2-(метилсульфанил)-4-(3-(никотинами-до)фенил) тиено[2,3-d|пиримидин-6-карбоксамида (ТРОЗ) — на активность АЦ и на ГТФ-связывание G-белков в плазматических мембранах, выделенных из яичников и семенников крыс. Для селективного выключения из сигнальной трансдукции Gs- и Gj/o-белков использовали холерный (XT) и коклюшный (КТ) токсины, для подавления Gq-зависимых каскадов — пептид, соответствующий С-концевому сегменту 349—359 Gaq-субъединицы. Показано, что обработка овариальных и тестикулярных мембран XT приводила к подавлению стимулирующих эффектов ТРОЗ и ХГЧ на активность АЦ, но по-разному влияла на стимуляцию ими ГТФ-связывания — полностью блокировала его при действии 10~6 М ТРОЗ и на 45—46 % снижала в случае ХГЧ (10-8 М). Преинкубация мембран с пептидом 349—359 на 34 (яичники) и 45 % (семенники) снижала стимулирующий эффект ХГЧ на ГТФ-связывание, но не влияла на соответствующий эффект 10-6 М ТРОЗ. Преинкубация с пептидом 349—359 также снижала стимулирующий ГТФ-связывание эффект 10-4 М ТРОЗ, но в небольшой степени. Полученные данные указывают на то, что в отличие от ХГЧ, мишенями которого в яичниках и семенниках в одинаковой степени являются Gs- и Gq-белки, действие ТРОЗ направлено в основном на Gg-белки. И только в концентрации, которая на два порядка превышает значение ЕС50, ТРОЗ приобретает способность, хотя и сравнительно слабо, активировать Gq-белки. Обработка мембран КТ не влияла на эффекты ТРОЗ и ХГЧ, что указывает на отсутствие их эффективного взаимодействия с Gj/o-белками. Таким образом, значительным преимуществом низкомолекулярных агонистов рецептора ЛГ-ХГЧ перед гонадотропинами является избирательность активации ими Gs-зависимых каскадов, ответственных за синтез и продукцию стероидных гормонов.

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2017
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2017.-N 7.-С.474-481. Библ. 14 назв.
Просмотров: 32