ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ ИНТЕГРИНА aльфа5бета1 УСИЛИВАЕТ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КЛЕТОК MCF-7 КАРЦИНОМЫ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА К ДОКСОРУБИЦИНУ ПУТЕМ ТОРМОЖЕНИЯ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Erk

Аннотация:

Гиперэкспрессия интегрина aльфа5бета1, которую осуществляли в клетках MCF-7 карциномы молочной железы человека путем трансдукции вектором с полноразмерной кДНК а5-субъединицы, примерно на 50—70% увеличивает количество клеток, выживающих при 48—72-часовой обработке доксорубицином. Увеличение экспрессии aльфа5бета1 снижало уровень апоптогенного белка р53 и ингибитора клеточного цикла р21, но увеличивала активность протеинкиназ Akt и mTOR. Вместе с тем было отмечено существенное снижение активности обеих изоформ протеинкиназы Erkl/2, которая играет ключевую роль в механизмах, обеспечивающих жизнеспособность клеток, в т.ч. в противодействии стрессу, вызываемому противоопухолевыми цито-статиками. Такое изменение активности Erk можно объяснить «нетипичной» функцией этой протеинкиназы в клетках MCF-7, которая заключается в проведении сигналов, направленных на повышение чувствительности к цитостатику. Для проверки этого предположения исследовали влияние специфического ингибитора Erk — PD98059 — на резистентность к доксорубицину контрольных и а5-трансдуцированных клеток MCF-7. Оказалось, что подавление активности Erk увеличивает резистентность контрольных клеток выше того уровня, который наблюдали при гиперэкспрессии aльфа5бета1. Максимальное увеличение резистентности имело место при совместном действии PD98059 и гиперэкспрессии aльфа5бета1. Ингибиторы протеинкиназ Akt и mTOR оказывали слабый эффект на резистентность к доксорубицину клеток, трансдуцированных а5 кДНК. Представленные в работе данные впервые свидетельствуют, что интегрин aльфа5бета1 может стимулировать лекарственную устойчивость опухолевых клеток через механизм, основанный на ингибировании протеинкиназы Erk. В более общем контексте результаты работы показывают, что сигнальные протеинкиназы могут выполнять в опухолевых клетках «неканонические» функции, противоположные тем, на которых основано применение их ингибиторов в таргетной терапии рака. Из этого следует, что в случае, если молекулярной мишенью такой терапии являются протеинкиназы, важно до проведения химиотерапии исследовать свойства этих сигнальных молекул в конкретной опухоли.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2017
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2017.-N 9.-С.1309-1317. Библ. 36 назв.
Просмотров: 15