ДИЗАЙН, СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО ИНГИБИТОРА МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9

Аннотация:

На основании структурных требований к селективным ингибиторам желатиназ сконструирован новый ингибитор ММП-9, 1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин с теоретической константой ингибирования IC50 = 4-10 в -5 степени М. Осуществлен синтез сконструированного соединения и его близких структурных аналогов, показана их низкая токсичность (ЛД50 > 300 мг/кг). Новый ингибитор в дозе 20 мг/кг/сут перорально в условиях острого инфаркта миокарда достоверно уменьшал содержание иммунореактивности ММП-9 в плазме крови крыс на уровне доксициклина. Матриксные металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и играют важную роль в постинфарктном ремоделировании миокарда, участвуя в деградации цепей коллагена. В этот процесс вовлечены матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9), так называемые желатиназы. Увеличение их активности приводит к разрушению матрикса, состоящего в основном из коллагена, и выбросу самих протеаз в кровоток. В эксперименте in vivo показано, что избыточное воздействие желатиназ на организм мышей приводит к ремоделированию левого желудочка (ЛЖ) сердца. При исследовании больных с инфарктом миокарда (ИМ) выявлено увеличение концентрации ММП-2 и ММП-9 в крови через 24 ч и через 6 мес после ИМ. Полагают, что именно активность ММП-2 и ММП-9 играет главную роль в нежелательных изменениях тканей сердечно-сосудистой системы, и от уровня их активности в ишемизированном миокарде во многом зависит прогноз раннего постинфарктного ремоделирования сердца. Нежелательную активность желатиназ можно снизить с помощью специфических ингибиторов.

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.8-14. Библ. 36 назв.
Просмотров: 48