Связь профиля эффективности и безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина с полиморфизмом СУР2С19*17 у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Аннотация:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) используется в терапии тревожных расстройств у больных с алкогольной зависимостью. Однако терапия Феназепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): выраженная седация, головокружение, головная боль, диспепсия, падения и другие, что снижает эффективность терапии данной категории больных. Несмотря на популярность Феназепама в качестве анксиолитического лекарственного средства, в настоящее время отсутствуют точные данные о его биотрансформации, а также о влиянии полиморфизма того или иного гена на эффективность и безопасность бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов. Цель исследования: Целью нашего исследования было изучение влияния полиморфизма гена CYP2C19 на показатели эффективности и безопасности Феназепама у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии Феназепама для снижения риска фармакорезистентности и развития дозозависимых НЛР. Исследование проведено на 86 пациентах, страдающих алкогольной зависимостью. Пациенты с целью терапии тревожного расстройства в течение 5 дней получали бромдигид-рохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) в таблетированной форме в дозировке 4,0 [2,0; 6,0] мг/сут). Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с использованием психометрических шкал и госпитальной шкалы тревоги и депрессии у пациентов. В результате исследования было получены статистически значимые различия в количестве баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии у пациентов (HADS) с разными генотипами по полиморфному маркеру -806С>Т гена CYP2C19 на 3-й день терапии: (СС) 10,00 [9,00:11,001, (СГ) 14,00 [13,00:16,00]. (ТТ) 18,00 [17,00:19,00], р=0,00, а также на 5-й день: (СС) 6,00 [5,00:7,00]. (СГ) 17,50 [16,25:19,75], (ТТ) 22,50 [20,00:24.00], р=0.00. Выраженность НЛР у пациентов с разными генотипами по данному полиморфному маркеру не отличалась. Таким образом, было показано, что полиморфизм гена CYP2C19 может оказывать влияние на показатели безопасности терапии Феназепамом у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Это необходимо учитывать при назначении данного ЛС таким пациентам повышения эффективности терапии. Тревожные расстройства являются одними из наиболее часто встречающихся сочетанных расстройств у пациентов с алкоголизмом. Транквилизаторы являются одними из препаратов выбора в терапии тревожных расстройств. Несмотря на то, что бензодиазепины (БДЗ) относятся к одной фармакологической группе, они имеют разные физико-химические свойства, в частности, разную степень липофильности, что приводит к тому, что представители данной лекарственной группы имеют различные особенности в фармакокинетике. Описаны 2 главных пути биотрансформации БДЗ, в основе которых лежит микросомальное окисление печеночными изоферментами цитохрома Р-450: N-деалкилирование (алифатическое гидроксилирование) и конъюгация с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, образовавшиеся в ходе биотрансформации БДЗ, выводятся почками. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) широко применяется в отечественной наркологии и психиатрии в терапии тревожных расстройств, а также в терапии синдрома отмены больных алкогольной зависимостью, но, несмотря на это, данные о клинической фармакокинетике и фармакогенетике этого транквилизатора практически отсутствуют, что, вероятно, связано с ограниченным распространением Феназепама за рубежом. В настоящее время отсутствуют данные о связи полиморфизма гена CYP2C19, в том числе CYP2C19*17, с эффективностью и безопасностью бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у русских пациентов. Не менее актуальным является проведение данного исследования на пациентах с алкогольной зависимостью, так как у большинства пациентов данной категории имеется в той или иной степени выраженная патология печени, что может сказываться на биотрансформации ксенобиотиков, а также изменении экспрессии генов под действием алкоголя. Это создает актуальные предпосылки для проведения данного исследования ввиду особенностей генетического профиля у представителей данной популяции. Объект и методы исследования: Для оценки эффективности бромдигидрохлорбензодиазепина (Феназепам) применяли международные психометрические шкалы: шкала патологического влечения к алкоголю (The Scale of Pathological Addiction, SoPA), Пенсильванская шкала патологического влечения (Pennsilvanian Alcohol Craving Scale, PACS), Визуально-аналоговая шкала оценки влечения к алкоголю (ВАШ), Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, ССI), Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), Шкала тревоги Гамильтона (НАМ-А). Профиль безопасности исследовали с помощью шкал оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale, UKU). Исследование пациентов проводили на 1-, 3- и 5-й день терапии, включавшей бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам). В исследовании принимали участие 86 пациентов мужского пола (средний возраст — 37,16 ± 7,84 года), страдающих алкогольной зависимостью, находившихся на стационарном лечении в Московском научно-практическом центре наркологии Департамента здравоохранения города Москвы. Основное заболевание: расстройство приспособительных реакций (F43.2). Сопутствующее заболевание: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии неосложненный. Воздержание в условиях, ограничивающих потребление алкоголя (F.10.212). Пациенты с целью терапии тревожного расстройства в течение 5 дней получали бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) в таблетированной форме в дозировке 4,0 [2,0; 6,0] мг/сут. Критерии включения в исследование: наличие двух диагнозов — «Расстройство приспособительных реакций (F43.2)» и «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии неосложненный. Воздержание в условиях, ограничивающих потребление алкоголя (F.10.212)»; наличие подписанного информированного согласия; терапия, содержащая Феназепам, длительностью 5 дней. Критерии невключения: наличие других психических расстройств; наличие выраженных соматических расстройств (за исключением алкогольного гепатита и токсической энцефалопатии); применение в терапии иных психотропных препаратов; клиренс креатинина <50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; возраст 75 лет и более; наличие противопоказаний к применению бромдигидрохлорфенилбензодиазепина. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол №6 от 16.05.2017). Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную на 5-е сутки после начала применения бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в вакуумные пробирки VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) -806С>Т гена CYP2C19 (rsl2248560) использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторах «Dtlite» компании «ДНК-Технология» (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и наборы «SNP-Скрин» ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе «SNP-Скрин» использовалось два аллельспецифичных зонда, которые позволили раздельно детектировать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции. Статистический анализ результатов исследования проводили методами непараметрической статистики с помощью пакета прикладных программ «Statsoft Statistica v. 10.0» (Dell Statistica, Tulsa, OK, USA). При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (при статистической мощности свыше 80%). Для сравнения двух выборок непрерывных независимых данных использовали U-тест Манна-Уитни с дальнейшей коррекцией p-value с помощью теста Бенджамина-Хохберга на множественное сравнение. Данные в работе представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Q1; Q3]), либо в случае нормального характера их распределения — среднего арифметического и стандартного отклонения (Mean ± SD). Сравнение частот осуществляли с помощью теста хи2 Пирсона. Результаты исследования По результатам генотипирования CYP2C19 по полиморфному маркеру -806С>Т (rsl2248560) у 86 пациентов с тревожным расстройством, были получены следующие данные: количество пациентов, являющихся носителем немутантного генотипа CYP2C19*17 (генотип СС) составило — 46 (53,5%); количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма -806С>Т гена CYP2C19 (генотип СТ) составило — 33 (38,4%); количество пациентов, являющиеся гомозиготными носителями полиморфизма -806С>Т гена CYP2C19 (генотип ТТ) — 7(8,1%). Распределение генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга для европейской популяции (Chi2=0,1; р=0,75). Результаты анализа данных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций (НЛР) для пациентов, получавших Феназепам. На рис.1 представлено графическое отображение изменения количества баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) у пациентов с разными генотипами. Как видно, на момент начала исследования сравниваемые группы были сопоставимы по изучаемому показателю: (СС) 29,50 [26,75;32,25], (СТ) 28,00 [26,00;31,00], (ТТ) 28,50 [25,25;31,75], р=0,88. К 3-му дню исследования выраженность депрессии по шкале HADS статистически значимо различалась в группах пациентов с разными генотипами: (СС) 10,00 [9,00:11,00], (СТ) 14,00 [13,00;16,00], (ТТ) 18,00 [17,00;19,00], р=0,00. Также различие сохранялось и на 5-й день: (СС) 6,00 [5,00:7,00], (СТ) 17,50 [16,25;19,75], (ТТ) 22,50

Авторы:

Издание: Наркология
Год издания: 2018
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.30-40. Библ. 28 назв.
Просмотров: 62