Методика графического отображения вероятностных параметров вредных для здоровья эффектов при лечении опийного абстинентного синдрома

Аннотация:

Представлены результаты исследований по апробированию методики графического отображения вероятностных параметров вредных для здоровья эффектов при опийном абстинентном синдроме (ОАС). Вероятностная количественная оценка степени опасности, сроков наступления и завершения вредных эффектов позволила оценить эффективность и безопасность лечебных воздействий, соответствующих стандарту: «Наркомания опийная. Острый абстинентный синдром. Степень тяжести — средняя» на 2-, 3-, 6-, 8- и 10-й день терапии. Анализ спектра обнаруженных вредных эффектов с использованием критериев вредности открывает перспективы разработки стратегии комплексной патогенетической терапии ОАС, диагностики последствий злоупотребления опиоидами на индивидуальном (персональном ) уровне и прогноза ожидаемых видов болезней на популяционном уровне. Введение: Опийный абстинентный синдром (ОАС), представляющий собой закономерное сочетание ряда центральных (психических) и периферических (соматовегетативных) симптомов, относится к сложным, полидетерминантным синдромам, в основе которых лежат нескольких патологических систем. Центральные симптомы являются выражением деятельности стержневых механизмов зависимости, периферические тесно связаны с гиперактивностью компенсаторных механизмов и антагонистических систем. К числу недостаточно решенных к настоящему времени лечебно-диагностических проблем относится выделение дополнительных симптомов ОАС, обусловленных структурно-функциональным ответом организма на катехоламиновое и ноцицептивное воздействие, основными звеньями которого служат типовые метаболический, токсический и иммуновоспалительный процессы. Ранее проведенными исследованиями установлено, что биологическая целесообразность реализации типовых процессов в патогенезе ОАС заключается в восстановлении нарушенных параметров гомеостаза. Патогенетическая значимость определяется развитием вредных эффектов, утяжелением и замедлением редукции специфической симптоматики, истощением саногенетических резервов организма. В современной научной литературе под вредными для здоровья эффектами понимают нарушения анатомической целостности и физиологической функции органов и тканей. В связи с этим терапевтическая стратегия как способ устранения или снижения вреда здоровью пациента должна опираться на программу обследования эндогенных патогенетических механизмов, возникающих на трех уровнях регуляции биосистемы. Механизмы высшего уровня определяют выраженность психических и поведенческих расстройств, среднего уровня — психоэмоционального и болевого стресса. Негативным результатом деятельности механизмов низшего уровня является развитие вредных эффектов, которые находят клиническое выражение в дополнительных симптомах. Выявление и типирование центральных, периферических и дополнительных симптомов, имеющих прямое отношение к патогенетическим механизмам ОАС, позволяет использовать информационные модели, отражающие закономерности синдромогенеза, синдромокинеза и синдромотаксиса. Так, иерархическая структура клинической симптоматики ОАС в модели анализа синдромогенеза отображается в виде составной («трехэтажной») дроби, верхний, средний и нижний уровни которой представляет выраженность (в баллах) соответственно центральных, периферических и дополнительных симптомов. Наряду с общим результатом взаимодействия патогенетических механизмов трех уровней регуляции биосистемы, модель отражает отношения между иерархическими уровнями. Модель анализа синдромокинеза относится к средствам выявления закономерностей в появлении и исчезновении симптомов на отдельных иерархических уровнях в «длиннике» ОАС. Модель анализа синдромотаксиса позволяет установить характер интеграции центральных, периферических и дополнительных симптомов в «поперечнике» ОАС в условиях различной интенсивности связей обмена, в качестве субстрата которого выступают нисходящие и восходящие потоки биологически активных веществ и нервных импульсов. Применение метода моделирования подтверждает, что исчезновение центральных, периферических и дополнительных симптомов происходит в различные сроки терапии. Нормализация активности механизмов стресса в большинстве случаев происходит на 7-й день лечения, типовых патологических процессов — на 15-й день, центральные симптомы сохраняются значительно дольше. Результатом взаимодействия патогенетических механизмов трех иерархических уровней в 1—3 фазы ОАС является полностью детерминированная система, у которой вероятность формирования расстройства интегративного типа (т.е. развёрнутого ОАС) равна единице. Ключевое значение для развёртывания ОАС и запуска типовых патологических процессов имеет гиперактивность ноцицептивной и симпатоадреналовой систем, увеличивающая нисходящие и восходящие потоки обмена. На этапах стабилизации и исходов степень неопределенности состояния системы, лежащей в основе патогенеза ОАС, последовательно возрастает, что отражает явления дезинтеграции и распада. Однако восходящие активирующие влияния на механизмы вышележащих уровней при переключении структурно-функционального ответа организма на новые программы действия создает высокий риск утяжеления периферических и замедления редукции центральных симптомов. Таким образом, в динамике ОАС возникают разные «слабые звенья», под которыми понимают элемент в системе, при управляющем воздействии на который она прекращает свое существование. В наркологии широко используются методы балльной оценки психопатологической, соматовегетативной симптоматики и патологического влечения к наркотику. Однако научный инструмент количественной оценки типовых патологических процессов ОАС, определяющих появление дополнительных симптомов, до настоящего времени отсутствовал. Диагностика вредных эффектов при лечении ОАС на сегодняшний день заключается в сравнении величин лабораторных показателей больных с их общепринятыми нормальными величинами. Однако развивающиеся в период хронической интоксикации опиоидами нарушения гомеостаза и компенсаторно-приспособительные процессы на разных уровнях структурно-функциональной организации вызывают сдвиги величин многих лабораторных показателей. В такой ситуации в диагностике вредных эффектов для здоровья, возникающих в период лечения ОАС, целесообразно использовать исходные величины показателей в выборке больных, которые характеризуют интоксикационный фон. Это определяет актуальность настоящей работы, целью которой стала разработка методики графического отображения вероятностных параметров вредных для здоровья эффектов при лечении ОАС. Пациенты и методы исследования Объектом исследования стали 67 больных с синдромом зависимости от опиоидов 2-й стадии, госпитализированные в ГБУЗ НСО «Новосибирский областной наркологический диспансер». Критерии включения пациентов в исследование: стаж употребления героина не менее 1 года, пребывание в состоянии опийной абстиненции средней степени тяжести, добровольное информированное согласие участия в исследовании. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, возраст старше 40 лет, наличие сопутствующих психических, неврологических и соматических заболеваний, способных затруднить объективную оценку ожидаемой патологии. Диагностика осевых синдромов зависимости осуществлялась по МКБ-10. В 100% случаев у пациентов диагностирована характерная клиническая картина зависимости, включавшая психическую зависимость от опиоидов, высокую толерантность, сформированный ОАС, соматические и социальные последствия заболевания. Средний возраст пациентов представленной выборки составил 27±0,5 лет, 67,2% были лицами мужского пола, 32,8% — женского, средняя длительность заболевания достигала 7,8±0,6 лет. Все пациенты на момент исследования практиковали внутривенное употребление раствора «уличного» героина. Средняя суточная доза героина составляла 1,2±0,1 г. Пациенты поступали на лечение через 8—12 часов после последнего приема наркотика с начальными признаками соматоневрологических и психопатологических расстройств. Использовалась терапия, соответствующая стандарту: «Наркомания опийная. Острый абстинентный синдром. Степень тяжести — средняя». Лабораторное обследование включало в себя фоновое, проводимое через 8—12 часов после последнего приема героина до начала лечения и пять динамических исследований — на 2-, 3-, 6-, 8- и 10-й день лечения с помощью общепринятых и унифицированных лабораторных методов. Активность в крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) определяли на биохимическом анализаторе «BS-400» (China) наборами «BioSystems» (Испания). Концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы (КК) и глюкозы определяли наборами «Biocon» (Германия). Содержание в моче аланина определяли методом тонкослойной хроматографии (на пластинках «Меrсk», Германия). Содержание в крови Ти В-лимфоцитов определяли методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием моноклональных АТНПЦ «Медбиоспектр» (Москва). Использовали ИК.О 90 (CD3+), маркеры зрелых Т-лимфоцитов, ИКО 91 (CD20+), маркеры В-лимфоцитов, ИКО 86 (CD4+), маркеры Т-хелперов/индукторов, ИКО 116 (CD56+CD16+), маркеры натуральных киллеров, ИКО 31 (CD8+), маркеры Т-супрессоров/цитотоксических. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов М и А определяли турбидиметрическим методом наборами «BioSystems», «Spinreact» (Испания) на биохимическом анализаторе Clima-15 МС (Испания). Технический результат методики заключается в повышении эффективности диагностики вредных эффектов и состояний организма, ассоциированных с хроническим действием опиоидов и типовыми патологическими процессами ОАС, прогнозирования ожидаемых видов болезней среди больных опийной наркоманией, адекватных возникающим структурно-функциональным нарушениям, разработке новых методов управления рисками развития вредных эффектов. Это достигается за счет обработки лабораторных показателей, биологически правдоподобно отражающих гепатотропное, миотропное, нефротропное и иммунотропное действие, графическим методом пробит-анализа. Нормативные уровни данных показателей, характеризующие хроническое действие героина, устанавливали путем статистической обработки материалов фонового исследования, которое проводили через 8—12 часов после последнего приема данного наркотического препарата до начала лечения. Это позволяет учитывать любой процент встречаемости эффекта в альтернативной форме («есть вредный эффект — нет вредного эффекта») в выборках больных. За вероятностный порог вредного эффекта (Е16) принимают ответ, когда у 16% больных в выборке величина лабораторного показателя выходит за пределы доверительных границ фона (М±2сигма), что является общепринятым. При обнаружении ответа, рассматриваемого как вредный, у 50% больных, вредный эффект обозначают как Е50, у 84% больных — как Е84. Полученные величины Е; количественно характеризуют степень опасности вредных эффектов в различные сроки лечения (2-, 3-, 6-, 8- и 10-й день). Графическим отображением опасности является размах зоны вредного эффекта, представляющей собой отношение Е84 или Е50 к Е15- Расчет средних арифметических значений лабораторных показателей и стандартных ошибок (М±m), стандартных отклонений (сигма), доверительных границ фонового исследования (М±2сигма), десятичных логарифмов и построение графиков производили по стандартным прикладным программам Statistica 10.0. На первом этапе проводили линеаризацию значений времени и эффекта, в результате которой кривая, отражающая зависимость частоты наступления эффекта от времени, преобразуется в прямую линию. Это позволяет осуществить вероятностную количественную оценку вредного для здоровья эффекта (Е) для любого срока лечения. Значения времени (Т) для каждой контрольной точки исследования переводили из часов в соответствующие им десятичные логарифмы, полученный ответ — из процентов в значения пробитов (Рг) по специальным таблицам, при частоте наступления эффекта U и 100% величины пробитов рассчитывали по методу Бартлетта. В координатах «lgT — Рг» откладывали экспериментальные точки, через которые проводили прямую линию, являющуюся графическим выражением кинетики вредного эффекта. Для выравнивания прямолинейной функции использовали график линейной регрессии по опции Graphs в пакете Statistica 10.0. По оси ординат определяли величины E16, Е50, Е84, значения пробитов для которых равны соответственно 4, 5, 6 и проводили прямые линии параллельные оси абсцисс до пересечения с графиком, отражающим линейную зависимость эффекта (в пробитах) от времени (в десятичных логарифмах). Затем из точек пересечения опускали перпендикуляры на ось абсцисс, на которой определяли значения времени (lgT), соответствующие Е16, Е50 и Е84. Таким образом, по значениям полученных абсцисс устанавливаются сроки наступления, нарастания, убывания и завершения вредных эффектов. Дополнительно к этому, наклон прямой «время-ответ» позволяет оценить вероятность накопления функциональных и структурных нарушений. Для оценки опасности развития вредных эффектов в различные сроки лечения введены три градации — низкая, умеренная и высокая степень. Показателем низкой степени опасности развития вредного эффекта является расположение прямой «время-ответ», отражающей зависимость частоты наступления эффекта по изучаемому показателю от времени, ниже порога вредного эффекта (E16). Показателем умеренной степени опасности является расположение прямой «время-ответ» в зоне Е50/Е15, высокой степени опасности — в зоне Е84/Е50. Диагностику состояний организма, обусловленных поражением печени, почек, скелетной мускулатуры и иммунной системы, осуществляли с использованием общепринятых признаков вредности (Приложение). Количественное описание вредных для здоровья эффектов при лечении ОАС проводили по следующему алгоритму: 1. Забор материала и лабораторное исследование до начала лечения для определения исходных величин лабораторных показателей в выборке больных опийной наркоманией (фоновое исследование). Построение базы данных на основе расчета средних арифметических значений лабораторных показателей и их стандартных ошибок (М±m), стандартных отклонений (су), доверительных границ фона (М±2сигма) и оценка соответствия полученных результатов закону нормального распределения по стандартным прикладным программам Statistica 10.0; 2. Динамические исследования больных на 2-, 3-, 6-, 8- и 10-й день лечения. На основе данных лабораторного исследования устанавливается, у скольких больных в выборке наблюдались значимые изменения показателей, выходящие за пределы доверительных границ фона. Полученное число выражается в процентах по отношению к общему числу больных в исследуемой выборке. Расчетные значения полученного ответа включаются в базу данных; 3. Осуществление перевода значений времени для каждой контрольной точки исследования из часов в соответствующие им десятичные логарифмы и полученного ответа из процентов в значения пробитов с внесением в базу данных; 4. На основе созданной базы данных построение графиков линейной регрессии по всем изучаемым показателям, аппроксимирующих зависимость выраженности эффекта (в пробитах) от времени (в десятичных логарифмах) по опции Graphs в пакете Statistica 10.0; 5. Оценка показателей опасности развития вредных эффектов в различные сроки лечения с учетом расположения прямой «время-ответ», отражающей зависимость частоты наступления эффекта по уровню исследуемого показателя от времени, по отношению к зоне вредного эффекта. Идентификация и оценка вредных эффектов, характеризующихся низкой, умеренной и высокой степенью опасности; 6. Установление сроков наступления и завершения вредных эффектов по показателям, характеризующим гепатотропное, миотропное, нефротропное и иммунотропное действие патогенетических механизмов; 7. Графическая регистрация кинетики вредных для здоровья эффектов по наклону прямой «время-ответ», позволяющая определить вероятность их развития во времени с выделением трех вариантов — возрастание, плато, убывание. Результаты и обсуждение Фоновые значения содержания глюкозы в крови и аланина в моче обследованных больных составили соответственно 5,021 ±0,21 ммоль/л и 1,643±0,13 единиц. Установлено, что на 10-й день лечения у 19,4% больных в выборке уровень гликемии выходил за верхний предел доверительного интервала фонового исследования (М±2сигма), что расценивается как проявление функционального диабета. Риск развития гипергликемии в эти сроки ассоциировался с увеличением продукции катехоламинов и снижением инсулина. Вместе с тем, прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по уровню гликемии от времени, в течение всего периода лечения располагалась ниже порога вредного эффекта (E16). Это является показателем низкой степени опасности развития функционального диабета. За вероятностный порог вредного эффекта (Е16) по экскреции аланина с мочой принимали ответ, когда у 16% больных обследуемой выборки уровень в моче аланина превышал доверительный интервал фонового исследования (2,637±0,13 ед.). На рис. 1б видно, что в течение всего периода лечения прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по уровню экскреции с мочой аланина от времени, находилась в зоне вредного эффекта (E50/E16), что свидетельствовало об умеренной опасности поражения нефроэпителия и развития тубулопатии в условиях стандартной терапии ОАС. Направленность изменения уровня экскреции с мочой аланина во времени указывала на постепенное снижение степени структурно-функциональных нарушений почечных канальцев. Фоновое обследование выборки больных выявило, что среднее арифметическое значение активности в сыворотке крови креатинкиназы (КК) составляет 367,182±79,1 Е/л. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) при фоновом обследовании определялась на уровне 60,2±3,9 Е/л, аспартатаминотрансферазы (ACT) — 58,6±4,6 Е/л, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — 461,1±23,8 Е/л. В течение всего периода лечения прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по уровню активности КК от времени, находилась в зоне вредного эффекта (Е84/Е50), что указывало на высокую степень опасности поражения скелетной мускулатуры при применении стандартной схемы терапии О АС. Процесс накопления функциональных и структурных нарушений в мышечной ткани графически выразился в прогрессирующем повышении по отношению к уровню Е50 (сдвиг показателей у 50% больных, рассматриваемый как вредный) прямой зависимости «время-ответ» по активности КК начиная со 2-го дня лечения. Наступление вредного эффекта по уровню активности АДГ при стандартной терапии ОАС происходит в течение первых суток лечения (lg 1,36), в интервале от 1- до 5-го дня степень опасности его развития является умеренной. Наклон прямой зависимости «время-ответ» по активности ЛДГ и расположение в зоне Е84/Е50 с 6-го дня лечения отражает высокую степень опасности усиления анаэробного синтеза энергии и запуска цепного цитолитического процесса. В течение всего периода лечения прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по уровню активности АЛТ от времени, находилась в зоне вредного эффекта (E84/E16). В течение первых 33 часов лечения (lg 1,52) степень опасности поражения внешних мембран гепатоцитов (по уровню АЛТ) расценивалась как высокая, в последующие сроки как умеренная. Кинетика вредного эффекта, выразившаяся в снижении по отношению к уровню Е50 прямой зависимости «время-ответ» по АЛТ с 3-го дня лечения, свидетельствовала о преобладании процессов репарации внешних мембран гепатоцитов над процессами их деструкции. Увеличение скорости процессов регенерации внутриклеточных структур подтверждало завершение вредного эффекта по уровню ACT на 68-й час от начала лечения (lg 1,79). Фоновое обследование выборки больных обнаружило, что среднее арифметическое значение относительного содержания в периферической крови зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) составило 50,8±2,6%, В-лимфоцитов (CD20+) — 19,9±1,8, естественных киллеров (CD56+CD16+) — 12,4±1,4, Т-хелперов/индукторов (CD4+) — 31,6±1,7 Т-супрессоров/ цитотоксических (CD8+) — 26,7±1,9. Фоновые концентрации в сыворотке крови иммуноглобулинов классов М и A (IgM и IgA) определялись соответственно на уровне 2,07 ±0,2 и 2,30±0,1 г/л. Количественная оценка полученных данных с применением графического анализа показала, что ответ В-лимфоцитов выходил за пределы доверительных границ фона на 3-й день лечения, когда увеличение численности CD20+ лимфоцитов наблюдалось у 20,9% больных. Прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по относительному показателю CD20+ от времени, в течение всего периода лечения располагалась ниже порога вредного эффекта (Е16), что свидетельствовало о низкой степени опасности срыва процесса компенсации в В-системе иммунитета, формирующегося в период хронической интоксикации опиоидами. Прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по показателю относительного содержания CD8+ от времени, в течение всего периода лечения находилась в зоне вредного эффекта Е50/Е16. Умеренная степень опасности активации Т-супрессоров/цитотоксических на фоне нарастания процента встречаемости эффекта в выборке больных во времени рассматривается как неблагоприятный прогностический критерий. Увеличение в иммунограмме пациентов доли CD4+ лимфоцитов (19,40—29,85%) в интервале от 1- до 9-го дня лечения по отношению к фоновому значению объяснялось участием хелперно-индукторной субпопуляции в регуляции иммунного ответа, что создавало умеренную степень опасности срыва компенсаторного процесса в Т-системе иммунитета. Прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по относительному содержанию естественных киллеров от времени, в обследуемой выборке опускалась ниже порога вредного эффекта (Е) между 1 и 2-м днем периода лечения. В последующие сроки ответ СD56+СD16+-лимфоцитов на тканевое повреждение находился в пределах компенсаторно-приспособительных реакций. Прямая «время-ответ», аппроксимирующая зависимость частоты наступления эффекта по относительному содержанию зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) от времени, в течение всего периода лечения находилась существенно ниже порога вредного эффекта. Прямая «время-ответ», отражающая зависимость частоты наступления эффекта по уровню IgA от времени, превысила порог вредного эффекта через 29 часов (lg 1,46) от начала лечения, по IgM — через 93 часа (lg 1,97). В последующие сроки периода лечения обе прямые оставались в зоне вредного эффекта (Е50/Е15), что являлось признаком умеренной степени опасности поликлональной активации В-лимфоцитов. Наклон прямых зависимости «время-ответ» по уровням IgA и IgM свидетельствовал о неблагоприятной кинетике вредного иммунологического эффекта. Заключение: Таким образом, несмотря на значительные достижения в разработке новых методов и стандартов терапии, ОАС остается серьезной клинической проблемой. В ходе проведенных исследований установлено, что к исходам ОАС наряду с резидуальными психическими и поведенческими расстройствами относятся структурно-функциональные нарушения органов и систем организма. Совокупность вредных для здоровья эффектов является результатом взаимодействия эндогенных патогенетических механизмов, возникающих в переходном состоянии организма от патологии к норме на 3-х уровнях регуляции биосистемы. Сущность отрицательного терапевтического эффекта стандартной методики лечения заключается в развёртывании ОАС и цепных метаболических, токсических и иммунологических эффектов в критических органах и системах организма. Следовательно, при применении стандартных методов терапии физиологической сущностью ОАС, по аналогии с болезнями адаптации [по В.П. Казначееву, 1980], является «приспособление через болезнь». В такой ситуации перспективным направлением реализации стратегии комплексной патогенетической терапии представляется устранение или снижение на приемлемом уровне вредных для здоровья эффектов, что существенно улучшит исходы ОАС. Использование в наркологии предлагаемой методики графического отображения вероятностных параметров вредных для здоровья эффектов позволяет оценить эффективность и безопасность программ купирования ОАС в различные сроки терапии. Вероятностная количественная оценка эффектов сложного типа, развертывание которых происходит во времени, создает возможности научного обоснования защитной терапии для опережения структурно-функциональных нарушений и выбора оптимальных сроков ее проведения. Одновременно качественный анализ всего спектра манифестированных вредных эффектов с использованием критериев вредности позволяет диагностировать состояния организма, обусловленные поражением печени, почек, скелетной мускулатуры и иммунной системы на индивидуальном (персональном) уровне и выявлять потребителей опиоидов при медицинских осмотрах. Учет показателей, характеризующих гепатотропное, нефротропное, миотропное и иммунотропное действие, открывает перспективы прогноза ожидаемых видов болезней в популяциях общего населения и больных опийной наркоманией, адекватных установленным вредным эффектам. Введение в предлагаемую методику трех градаций — низкая, умеренная и высокая степень опасности развития вредных эффектов — позволяет использовать 4-балльную шкалу количественной оценки дополнительных симптомов ОАС и информационные модели для описания закономерностей синдромогенеза, синдромокинеза и синдромотаксиса. Наряду с этим применение методов моделирования целесообразно в решении проблемы каузации (установления связи с воздействием), являющейся одной из основ управления рисками развития вредных эффектов. Этому способствует разработанная нами на основе концепции пороговое™ вредного действия модель зависимостей «время - эффект». Результаты апробации методики свидетельствуют, что к патологическим состояниям организма, адекватным сдвигам метаболических тестов, относятся нарушения обмена углеводов и аминокислот. К патологическим состояниям организма, адекватным характеру токсического процесса, относятся токсическое поражение печени, тубулоинтерстициальное поражение почек, мышечная дистрофия и миопатия. К иммунопатологическим состояниям, адекватным интенсивности и характеру иммунотропного действия патогенетических механизмов, возникающих на трех уровнях регуляции биосистемы, относятся вторичный иммунодефицит по Т-клеточному типу, накопление в организме клеток, обладающих цитотоксичностью, поликлональная активация В-лимфоцитов, аутоиммунные реакции и иммунное воспаление.

Авторы:

Издание: Наркология
Год издания: 2018
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.65-75. Библ. 20 назв.
Просмотров: 24