Аутоиммунный тиреоидит: пример динамики клинико-гормонального наблюдения

Аннотация:

В предлагаемой статье представлены современные генетические и аутоиммунные основы развития аутоиммунного тиреоидита Хашимото у детей и подростков. В патогенезе ведущая роль принадлежит аутоантигенам щитовидной железы и аутоантителам, оказывающим влияние на органосмецифический процесс с исходом в гипотиреоз. Случай показателен длительностью и динамикой аутоагрессии. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) Хашимото является типичным аутоиммунным заболеванием с хроническим прогрессирующим течением и развитием спонтанного гипотиреоза. Развивается на специфическом генетическом фоне при воздействии факторов внешней среды и негативном воздействии со стороны собственных измененных антигенов-аутоантигенов. Наряду с СД 1-го типа АИТ - это наиболее распространенное среди детей аутоиммунное эндокринное заболевание. АИТ чаще выявляется у девочек-подростков, чем у юношей (на 4 заболевших АИТ - 3 девочки, 1 юноша). В течение длительного времени изучались доказательства того, что АИТ имеет генетическую предрасположенность и может встречаться даже в виде семейных форм. В 80-е годы XX века (с 1988 года), в 2002 году анализировались случаи АИТ у детей в виде семейных форм с использованием близнецового метода: у однояйцевых близнецов АИТ выявлялся в 30-60 % при одновременном заболевании; у разнояйцевых при одновременном выявлении АИТ частота составила от 3 до 9 %. Масштабные международные исследования в 70-е годы XX века по программе «HLA и болезни» стали основой для изучения главного комплекса генов тканевой гистосовместимости (ГКГС). Центральными органами ГКГС являются костный мозг (его стволовые клетки, мигрирующие в тимус), где под действием тимических гормонов созревают макрофагальные клетки, клетки Т-клеточного иммунитета (СД4 и СД8) под контролем аутоиммунного регуляторного гена (AIRE), Т-клетки регуляторы, процессы взаимодействия клеточного и гуморального иммунитета. ГКГС впоследствии стал обозначаться как HLA. Название дано потому, что HLA-антигены полно представлены на лейкоцитах периферической крови - Human Leucocyte Antigens. Главный комплекс гистосовместимости расположен на 6-й хромосоме. Гены HLA представлены в трех основных классах: • 1-й класс - гены локусов А, В, С, Е, F обеспечивают развитие эффекторного звена иммунитета; • 2-й класс - локализованы гены DR, DQ, DP, обеспечивающие иммунологическое распознавание чужеродных антигенов; • 3-й класс - локализованы гены, ответственные за функцию комплемента, гены TNF, кодирующие белки ФНО, обеспечивающие неспецифическую защиту организма от генетически чужеродных агентов без их распознавания. В настоящее время доказано, что число белковых антигенов, т.е. вариантов HLA, представлено 10 533 аллелями вместо 138 ранее известных антигенов. Таким образом, доказан генетический полиморфизм аутоиммунитета, что и определяет биологическую индивидуальность конкретного человека. В результате многолетних исследований было установлено, что с конкретными HLA-антигенами ассоциирована предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Для обеспечения адекватного иммунного ответа на различные пептиды должны быть и специфические для данного пептида участки связывания и уничтожения всех тех, которые несут чужую генетическую информацию в виде чужеродных белковых структур - это иммуноген с чужеродной HLA. Впервые изучение молекулярной генетики эндокринных заболеваний удалось расшифровать при изучении генома СД 1-го типа. Было найдено 20 аллелей локусов генома, большинству из которых присвоено название IDDM (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus). Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗЩЖ) - тиреоидит Хашимото и ДТЗ (болезнь Грейвса) относятся к генетически опосредованным заболеваниям как ответ на специфический генетический фон при воздействии факторов окружающей среды. Причем 70 % в патогенезе заболевания принадлежит полиморфизму тиреоидных генов и только 30 % - факторам окружающей среды. АИЗЩЖ относятся к органоспецифическим с появлением аутоантител к аутоантигенам. Аутоантигены. В развитии тиреоидита задействованы 3 аутоантигена: • ТПО - тиреоидная пероксидаза; ее активность необходима для синтеза тиреоидных гормонов; расположена она на апикальной мембране тироцитов со средней степенью гликозилирования. Аутоантигены появляются на ТПО чаще при болезни Грейвса, чем при тиреоидите Хашимото. • ТГ - тиреоидные гормоны являются самым большим, активным и обильным антигеном; йодирование тирозинов в йодтиронины происходит внутри молекул ТГ; аутоантиген имеет высокую иммуногенность. • Рецептор (рТТГ) - связывание рТТГ с ТТГ (тиреотропным гормоном) стимулирует синтез и освобождение тиреоидных гормонов и запускает рост щитовидной железы, вызывая тиреотоксикоз. Иммуногенность аутоантигена ТГ выше, чем иммуногенность аутоантигенов ТПО и рТТГ. П ричины. Длительное время дискутировался вопрос о влиянии избытка или дефицита йода на продукцию щитовидной железой аутоантигенов и аутоантител. Но ни йод, ни курение, ни атмосфера окружающей среды не были подтверждены как причины аутоагрес-сии. Доказано, что упомянутые факторы могут лишь усилить развившийся аутоиммунный процесс. Независимо от того, чем конкретно спровоцирован процесс аутоагрессии, начинается клеточно-опосредованная иммунная реакция с лимфоцитарной инфильтрацией ткани щитовидной железы. По УЗИ это феномен гипоэхогенности. И ммунный ответ на аутоантигены щитовидной железы при тиреоидите Хашимото обусловлен расстройством клеточного иммунитета от фазы презентации, узнавания взаимодействия СД4; СД8; антигенпрезенти-рующих клеток (АПК). Генетическая цитоток-сическая дефектность СД8 (Т-супрессоров) запускает «запрещенный клон» органоспеци-фичес ких клеток с развитием воспалительного аутоиммунного процесса. При этом выделение большого количества цитокинов ИЛ-1, ИЛ-б, ИЛ-10, ФНО и хемокинов усиливает повреждающий эффект деструкции тироцитов. В-клетки гуморального иммунитета остаются как запоминающие, способствуя выработке антитэл. Деструкция тироцитов активизирует проду щию ТТГ гипофизом, при участии ИФР-1, 2, способствуя гипертрофии щитовидной железы и образованию зоба. Такая схема на уровне иммунологического синапса намного сложнее, так как нарушение толерантности к аутоантигенам щитовидной железы может быть на уровне центральной толерантности тимуса, на фоне его дисплазии или дисхронизма, т.е. биоло лической незрелости тимуса пептидных структур с нарушением механизмов, предотвращающих иммунный ответ на аутоантигены. Возможно, нарушена контролирующая роль аутоиммунного регулятора гена (AJRE). В настоящее время окончательно конкретные генетические маркеры АИЗЩЖ не установлены. Клиника. Местный органоспецифический процесс в ткани щитовидной железы сопровождается формированием субклинического гипот феоза (это отсутствие ответа ТТГ при нормальных уровнях Т3 и Т4 свободных фракций и отсутствие клинических симптомов, кроме увеличения объемов железы). Однако необходимо тщательно искать симптомы: сонливость, зябкость, сухость кожи, гиперкератоз локтей, подошв, миксематозный отек ?;зыка (отпечатки зубов), умеренная пастозность лица, выпадение волос - это так называ емые гипотиреоидные маски. Отсутствие указанных симптомов позволяет говорить о «сублабораторном гипотиреозе». Между АИТХ и болезнью Грейвса имеется некоторая взаимосвязь, которой иногда пытаются объяснить наличие фазы тиреотоксикоза -хаситоксикоз. В настоящее время доказано, что для болезни Грейвса характерно наличие антител к рецептору ТТГ (рТТГ) - это маркер гипертиреоза Грейвса. Связывание рецептора ТТГ с ТТГ стимулирует синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, помогая росту щитовидной железы. При АИТХ фаза гипертиреоза -хаситоксикоз - обусловлена интенсивным лимфоидным воспалением, инфильтрацией ткани и автономным высвобождением готовых тиреоидных гормонов в кровь. Хаситоксикоз имеет преходящий характер, встречается в 10 % случаев, чаще пропускается. Диагностика 1. У детей и подростков на начальном этапе АИТ не сопровождается формированием больших размеров зоба, и даже наличие зоба в настоящее время не считается обязательным признаком, а визуально значительный зоб го зорит о выраженной инфильтрации и тяжелом АИТ. Но при этом следует учитывать, что, возможно, имеется и другое аутоиммунное заболевание: СД 1-го типа, синдром аутоиммунной полиэн-докринопатии, алопеции, витилиго, целиакии, ревматоидного артрита. 2. УЗИ щитовидной железы - чаще картина гипоэхогенности - это скопление лимфоцитов с лимфоидной инфильтрацией ткани При эхографии в динамике выявляется три типа нарушений эхоструктуры: • малоизмененная тиреоидная ткань с наличием мелких разнокалиберных включений с четкими контурами без «гало» по периферии несосудистого генеза; • гипоэхогенность ткани щитовидной железы с множеством гипоэхогенных включений, указанных выше; • резко измененная тиреоидная ткань, на общем гипоэхогенном фоне гиперэхогенные включения тяжистого характера и наличие очагов с еще более выраженной гипоэхогенностью -это практически поздняя стадия тиреоидита Хашимото, при этом размеры щитовидной железы значительно увеличены. 3. Тонкоигольная биопсия не используется для диагностики тиреоидита Хашимото. 4. При наличии ожирения у подростков может быть АИТХ, обусловленный тем, что жировая ткань выделяет воспалительные ци-токины, ФИО, ИЛ-1, ИЛ-б, которые повышают проницаемость сосудов с последующим пропитыванием ткани щитовидной железы. После снижения веса улучшается УЗИ-картина и состояние паренхимы щитовидной железы. Не исключена роль лептина, оказывающего стимуляцию на про-тиреотропин - рилизинг-гормон, с незначительным повышением уровня ТТГ у детей с ожирением, поэтому диагностическое значение имеет контроль в динамике за показателями ТТГ и Т4 свободной фракции. Лечение 1. Диета: исключаются продукты с большим количеством йода: йодированная соль, морская капуста, хурма, фейхоа. 2. Пребывание в очень жарком климате ограничено, только в теневых зонах; использование шляп, косынок. 3. Функция щитовидной железы меняется с возрастом и может улучшаться, и только систематический контроль за показателями ТТГ и Т4 свободного позволяет решать вопрос о назначении гормонов щитовидной железы; если ТТГ достигает 10 мкЕд/мл, а Т4 на нормальных показателях, то показано лечение с ежегодным контролем за показателями и самочувствием пациентов. 4. Ориентироваться на объемы щитовидной железы не рекомендуется, показанием к лечению является ТТГ в диапазоне 10 мкЕд/мл и снижение Т4 свободной фракции. Принципы назначения лечения препаратами левотироксина: диагноз тиреоидита Хашимото должен быть еще раз подтвержден наличием антител к ТПО, ТГ, рТТГ для предотвращения диагностических ошибок, исключая при этом стрессы, переохлаждения, недосыпания и другие причины: • у детей до трех лет и старше, если ТТГ в пределах между 5-10 мкЕд/мл и нормальный Т4 свободный - лечение не показано; • если ТТГ выше 10 мкЕд/мл или до 10 мкЕд/мл, а Т4 свободный снижен, показано лечение эутиреоидной фазы левотироксином; • у подростков 10-12 лет используется левотироксин в дозе 3-4 мкг/кг веса в сутки; старше 12 лет - левотироксин 1-2 мкг/кг в сутки до завершения роста, при этом доза назначается дробно - 2/3 дозы за 30 минут до завтрака, а остальная часть дозы перед сном; прекращать лечение летом при отдыхе, отъездах не рекомендуется; • если Т3 и Т4 снижены и повышен ТТГ, лечение эутиреоза проводят комбинацией левотироксина и 3-йодтиронина. Исходы аутоиммунного тиреоидита Хашимото 1. Приобретенный гипотиреоз. 2. Узлообразование с высоким риском онкологической опасности. 3. Присоединение других аутоиммунных заболеваний - синдром множественной эндокринной неоплазии. 4. Эффект зобогенного сдавления. 5. Высокая вероятность формирования токсической аденомы щитовидной железы. Клинический случай • Пациентка 11 лет (16.11.2007 г.р.) наблюдается детскими эндокринологами с 2013 года (с 6 лет) по поводу увеличения щитовидной железы; обследована, диагноз: ХАИТ, эутиреоз, ведется мониторинг аутоагрессии, объемных показателей ЩЖ; под нашим наблюдением с 16.03.2018 года. • Anamnes vitae at morbi: ребенок от первой беременности с угрозой прерывания беременности (УПБ), роды с затылочным предлежани-ем, масса 3760 г, рост 55 см, Апгар 8-9 баллов. Диагноз родильного дома: перинатальная энцефалопатия (ПЭП), группа риска по поражению ЦНС, синдром мышечной гипотонии. Результат нейросонографии (НСГ) - дилатация межполушарной щели, внутричерепная гипер-тензия (ВЧГ). Наблюдалась и лечилась до двух лет у невролога. • Генанамнез: отец-поливалентная аллергия; мать - носительница (ЗГСА (Р-гемолити-ческого стрептококка А, хронический тонзиллит); бабушка по линии матери - заболевание щитовидной железы неуточненное. • Девочка растет болезненной: тонзиллоген-нат инфекция, отит, пиелонефрит с ежемесячными обострениями; дисбиоценоз кишечника, ветряная оспа. На первом году жизни шесть курсов антибиотической терапии, эпизод аллергической реакции (крапивница), вводился преднизолон. Вакцинация проводилась по календарю. Иммуномодулирующая терапия не применялась. • Объективно: рост 164 см, вес 41 кг, астенична. Костных деформаций нет, субъективных жалоб нет, артериальное давление 100/75 мм рт. ст., пульс 68, щитовидная железа - II степень, половое развитие по Таннеру 3-я стадия, симптомов гипотиреоза или гипо-тиреоидных масок нет. УЗИ щитовидной железы: с 2013-го по 2018 год нарастание объема, структура диффузно неоднородна, с гипоэхогенными участками, без четких контуров, эхогенность умеренно снижена, васкуляризация слегка усилена. Результаты динамического наблюдения за пациенткой приведены в таблице. Обсуждение. Возможные патогенетические; факторы в развитии АИЗЩЖ в данном случае: • Ребенок от патологически протекавшей беременности (ПЭП, ВЧГ), с биологической незрелостью системы иммунитета, декомпенсацией, задержкой развития. УЗИ вилочковой железы не проводилось и не оценена реакция тимуса на внутриутробную гипоксию. • Отец - поливалентная аллергия, меть -хронический тонзиллит с носительством ^-гемолитического стрептококка А; ребенок с первых дней формирует назофарингеальную инфекцию, известно, что ВГС А и его токсин обладают цитотоксическим действием на Т-лимфоцитарное звено, индуцируют аутоиммунные реакции, при этом гипериммунная реакция на стрептококковые антигены высока. • Если в геноме ребенка имеются общие антигены с общим агентом (ВГС А), то после развития иммунного ответа компоненты гуморального и клеточного иммунитета воздействуют на клетки организма больного ребенка, превращая их в иммуноген с повреждением ткани щитовидной железы. • На первом году жизни ребенок болел ежемесячно, с применением антибиотиков, без курсов иммуномодулирующей терапии и с проведением вакцинации по календарю, без соблюдения плана индивидуальной вакцинации. • Молекулярно-генетические исследования двух последних десятилетий обосновали теорию об ответственности молекул HLA класса I и II; нарушение функции генов этих классов ведет к развитию тяжелых форм иммунологической несостоятельности онкологических, аутоиммунных и тяжелых инфекционных заболеваний.

Авторы:

Издание: Здравоохранение Дальнего Востока
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.77-81. Библ. 5 назв.
Просмотров: 4874