Классическая кетогенная диета (и ее модификации) — терапия эпилептиформных состояний, вызванных некоторыми дефектами обмена углеводов и жиров. Сообщение IV. Противопоказания применения кетогенной диеты

Аннотация:

Кетогенная диета (КД) — это низкоуглеводная диета с высоким содержанием жиров и умеренным содержанием белков с включением витаминных комплексов, микро-, макроэлементов, особенно, кальция в сочетании с витамином D. У здорового человека при традиционном взвешенном питании углеводы, поступающие с пищей, перерабатываются в глюкозу, которая обеспечивает энергетическое питание и функционирование ЦНС. Посредством КД в рационе присутствует малое количество углеводов, поэтому печень компенсаторно, стремясь обеспечить организм энергетическим питанием, начинает интенсивно преобразовывать жир в жирные кислоты, затем в кетоновые тела — ацетоацетат, бета-оксибутират, ацетон (кетогенез) в качестве альтернативы глюкозе. В результате, формируется состояние кетоза — повышенного уровня кетоновых тел в крови — и затем их утилизация в митохондриях периферических тканей и ЦНС (кетолизис). Одновременно происходит глубокое перепрограммирование метаболических процессов с терапевтическими (при эпилепсии и многих нейро-дегенеративных заболеваниях) или негативными последствиями при дефектах метаболизма жиров, функции печени и почек. КД изначально применялась (часто с высоким терапевтическим эффектом) для лечения эпилептиформных состояний, вызванных дефектами энергетического метаболизма, у детей; затем у взрослых — ее облегченные модификации посредством умеренного повышения в рационе углеводов, белков, среднецепочечных жирных кислот. КД предусматривает (в соответствии с ростом и возрастом) достаточное количество калорий для поддержания нормального веса, необходимое количество белков и минимальное количество углеводов для роста, регенерации организма. КД-терапия успешно используется при дефекте транспорта глюкозы (транспортера GLUT-1) в ЦНС, дефиците пируватдегидрогеназы; оказывает положительное действие при ожирении, диабете 2-го типа, болезнях Паркинсона и Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, рассеянном склерозе, инсультах, травмах и злокачествеенных опухолях головного мозга. Классическая КД противопоказана при нарушениях кетогенеза и кетолизиса, нарушениях функции печени и почек, недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы I (транспортера жирных кислот в митохондрии), но ее модификации эффективны при некоторых дефектах обмена жиров. Введение: В Англии Национальный Институт Здоровья и Клинического Мастерства (National Institute for Health and Clinical Excellence) не рекомендует использовать кетогенную терапию для взрослых пациентов, страдающих эпилепсией. Однако каждый третий эпилептологический центр применяет для этой цели щадящие варианты кетогенной диеты (КД) с пониженным гликемическим индексом рациона питания или модифицированную диету Аткинса, как для детей (включая подростков), так и для взрослых. Для детей жидкие смеси наиболее приемлемы и толерантны. В среднем, в 10% случаев КД эффективна, особенно, при генетической этиологии эпилептиформных сидромов (синдром Драве, инфантильные спазмы, миоклонус-астатическая эпилепсия, туберозный склероз). В первую очередь классический вариант КД необходимо использовать при таких нарушениях энергетического обмена, как пируватдегидрогеназный (Е1) дефицит, дефицит транспортера глюкозы GLUT-1 , когда углеводы не могут использоваться в качестве энергетического материала для ЦНС, а кетоновые тела легко проникают в клетки нервной системы, обеспечивая их функционирование. Однако количество противопоказаний для применения классической кетогенной диеты, к сожалению, велико. Недопустимо применение классической КД при дефиците порфирии, большинстве генетических дефектов жирового обмена; при невозможности окисления жирных кислот и включения их в энергетический обмен. В этих случаях КД приведет к накоплению в организме аномальных токсических метаболитов, использованию белков из собственных тканей в качестве энергообеспечения, кетоацидозу, коме и гибели пациента. Классическая кетогенная диета неэффективна или противопаказана у людей с дефектами транспорта жирных кислот в митохондрии, при дефектах липолиза триглицеридов, при дефектах кетогенеза (образовании кетоновых тел) и кетолизиса (окислении кетоновых тел клетками ЦНС и периферических тканей): при дефиците ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной, средней и короткой длиной углеродной цепи; при дефиците бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА-лиазы, когда нарушается кетогенез — расщепление бета-окси-бета-метилглутарил-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА) и катаболизм лейцина. КД противопаказана при дефиците ацетоацетил-КоА-тиолазы, осуществляющей расщепление ацетоацетил-КоА до двух молекул ацетил-КоА, которые затем окисляются в цикле трикарбоновых кислот (фермент необходим на последнем этапе кетолизиса и катаболизма изолейцина); при дефиците сукцинил-КоА-ацетоацетил-КоА-трансферазы (отвечающей за превращение ацетоацетата в ацетоацетил-КоА), приводящем к тяжелому кетоацитозу. Классическая КД противопаказана при нарушении транспорта жирных кислот в митохондрии (особенно, при недостаточности карнитин-пальмитоилтрасферазы I). Однако кетогенная диета (классическая и ее модификации) — основной способ эффективной терапии дефицита активности транспортера глюкозы в ЦНС GLUT-1, позволяющей существенно улучшить состояние пациентов, оптимизировать рост и развитие мозга благодаря альтернативному источнику энергии для ЦНС. Этиопатогенетической, эффективной метаболической терапией данного эпилептиформного синдрома является кетогенная диета, так как кетоновые тела проникают в ЦНС посредством иного транспортера и успешно компенсируют энергетический дефицит. После подтверждения клинического диагноза, без промедления необходима кетогенная диета и соблюдение режима питания. Если КД при дефиците GLUT-1 начинается своевременно в раннем детстве, после проявления первых симптомов заболевания, прогноз благоприятный. Также кетогенная диета необходима при дефиците пируватдегидрогеназы, обусловленном дефектами в различных компонентах пируватдегидрогеназного комплекса, когда клетки утрачивают способность конвертировать пируват в ацетил-КоА. Кетогенная диета, поставляющая в избыточном количестве жирные кислоты и кетоновые тела, является основным терапевтическим средством при дефиците пируватдегидрогеназы. Прогноз может быть вполне благоприятным, зависит от своевременности КД, профилактики лактацидемии и адекватности инфузионной терапии. Модифицированный вариант КД необходим и эффективен посредством включения в рацион питания среднецепочечных триглицеридов: в первую очередь при дефекте транспорта длинноцепочечных жирных кислот в матрикс митохондрий (свободные жирные кислоты с малой и средней длиной цепи в виде ацил-КоА свободно проходят сквозь мембраны митохондрии без участия карнитинового челнока); а также при дефиците ацил-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, блокирующем их бета-окисление. Судя по результатам массовых обследований, нарушения окисления жирных кислот — наиболее распространенные врожденные дефекты обмена веществ. Генетические дефекты, затрагивающие почти все стадии окисления жирных кислот, наследуются рецессивным путем и проявляются сходными клиническими симптомами, включая эпилептиформный синдром, острые коматозные состояния и приступы гипогликемии на фоне длительного голодания. Часто наблюдается также хроническая кардиомиопатия, мышечная слабость и реже — острый рабдомиолиз (крайняя степень миопатии — разрушение клеток мышечной ткани, резкое повышением уровня креатинкиназы, миоглобина, миоглобинурия, острая почечная недостаточность). Иногда симптомы появляются только при длительном голодании, и их можно принять за проявления синдрома Рейе или синдрома внезапной детской смерти. Диагностировать дефекты окисления жирных кислот трудно, поскольку единственный их специфический признак — несоответственно низкая концентрация кетоновых тел в моче у ребенка с гипогликемией. Не менее трудно обнаружить генетические нарушения утилизации кетоновых тел, так как кетоз является обычным следствием гипогликемии натощак. В ряде случаев симптомы связаны, по-видимому, не столько с дефицитом энергии, сколько с токсическими эффектами метаболитов жирных кислот. Это имеет место у плода при недостаточности гидрокси-ацил-КоА-дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот, недостаточности гидрокси-ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот, недостаточности карнитин-пальмитоил трансферазы I, дефиците ацил-КоА-дегидрогеназы короткоцепочечных жирных кислот, когда у беременных гетерозиготных женщин развивается тяжелейшее состояние, имитирующее острую жировую дистрофию печени или преэклампсию с HELLP -синдромом (Hemolisis, Elevated liver enzymes, Low platelets). Токсическое действие метаболитов жирных кислот во внутриутробном периоде может лежать в основе врожденных пороков развития головного мозга и пороков развития почек, которые наблюдаются при тяжелой недостаточности дегидрогеназы электрон-транспортного флавопротеида, недостаточности карнитин-пальмитоил трансферазы II, дефиците карнитин-ацилкарнитин транслоказы. Тандемная масс-спектрометрия, используемая в программах массового обследования новорожденных, легко выявляет присутствие аномальных ацилкарнитинов и токсических метаболитов, что позволяет диагностировать патологию еще до появления клинических симптомов. Осложнения, вызываемые кетогенной диетой Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота»). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1—3 мг/дл (до 0,2 мМ), но при голодании и проведении КД значительно увеличивается. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетозу и даже к патологическому кетоацидозу (уровню кетоновых тел от 15 до 25 мМ); уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях — к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5), способными к диссоциации: СН3-СО-СН2-СООН <—> СН3-СО-СН2-СОО- + Н+. Бета-Гидроксибутират и ацетоацетат, являясь водорастворимыми кислотами, при неконтролируемом увеличении их концентрации вызывают кетоацидоз. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию. Наиболее опасным последствием, возникающим при резком повышении содержания кетоновых тел в крови и моче человека является «ацетонемический криз», провоцируемый сильным подъемом концентраций ацетона, бета-гидроксибутирата и ацетоацетата. Формированию ацетонемического криза способствуют стрессовые ситуации, грубые погрешности в рационе питания, дальние поездки со сменой режима питания при КД. Когда человек с избыточным содержанием кетонов в крови потребляет большое количество жиров и белков с пищей, концентрация этих веществ повышается настолько, что провоцирует токсическое воздействие практически на все органы. Если ребенок потерял сознание и у него конвульсии, вызванные неоптимальным проведением кетогенной диеты, необходимо срочно вызвать скорую помощь. Если ситуация не кризисная, то можно пытаться помочь ребенку самостоятельно. Важно давать ребенку пить как можно больше жидкости, вводить внутривенно в виде физиологического раствора. Можно использовать противорвотные инъекции (такие, как Церукал). Как только рвота пройдет, следует настоять на том, чтобы ребенок много пил. Жидкость выводит токсины. Пить ребенок должен каждые 5 минут и в дневное, и в ночное время. Также рекомендуется применять абсорбирующие препараты, например, белый уголь. Для облегчения состояния показана клизма. Вывести ацетон поможет клизма со следующим раствором: 1 столовая ложка соли (NaCl) на 1 л воды. В этот период криза белково-жировую часть рациона необходимо минимизировать. Диагностировать кетонурию можно как в условиях стационара, так и в домашних условиях, используя тесты: Кетостикс; Кутур-тест; Ацетон-тест. Важно понимать, что точность определения в домашних условиях может не соответствовать реальности. Ложный результат может получиться, например, из-за того, что пациент принимает каптоприл или медикаменты с фталеином. Определить наличие кетоновых тел в моче можно капнув в емкость с мочой несколько капель нашатыря. Если кетоны присутствуют, то моча приобретет насыщенный красный цвет. Длительное удержание детей на КД увеличивает риск слабоумия, низкорослости, разрушения костной ткани и переломов, почечнокаменной болезни — у 5% детей образуются камни в почках. Образованию камней в почках способствуют следующие факторы: гиперкальциурия, вызванная деминерализацией костной ткани (фосфаты кальция вступают в реакцию с кислотами и выводятся почками); гипоцитратурия — недостаточный уровень в моче цитрата, который в норме растворяет свободный кальций; повышенная кислотность мочи снижает растворимость уратов, кристаллы которых, в свою очередь, активируют кристаллизацию кальция; недостаточное потребление воды (в условиях КД его необходимо увеличить). Классические антиконвульсанты — топирамат, зонисамид — ингибиторы угольной ангидразы также способствуют образованию камней в почках, но они не потенцируют риск этого осложнения при совмещении с КД. Включение в рацион цитрата калия снижает риск камнеобразования в почках в 7 раз. Часть пациентов, под влиянием нарастающих осложнений, вынуждены отказываться от классического варианта КД, переводя рацион на модифицированную диету Аткинса или на диету с низкогликемическим индексом (low-glycemic index treatment diet, LGIT). Потребление высококалорийной и жирной пищи, богатой пуриновыми основаниями, приводит к гиперурикемии (высокому содержанию мочевой кислоты в крови) формированию уратных камней в почках (нефролитиазу). Потребление богатой пурином пищи — это одна из основных причин гиперурикемии. Другая, вызываемая едой, причина гиперурикемии — это потребление высококалорийной жирной пищи и голодание. Результатом голодания бывает то, что для получения энергии начинает тратиться мышечная масса тела и высвобождаемые в процессе этого пурины попадают в кровообращение. КД часто сопровождается запором, мягко выраженным ацидозом, гипогликемией. Если КД начиналась с голодания, в крови повышается уровень липидов до 60%, холестерола до 30%. Эти негативные эффекты компенсируются введением в рацион жиров, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, или, при нарастании негативных эффектов, уменьшением их доли в рационе. На всех этапах КД возможно формирование гиповитаминозов и дефекта минерального состава организма, поэтому необходимо предупреждать дефицит микронутриентов — витаминов, макро-, микроэлементов, особенно, кальция и витамина D. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи (MCADD, medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) — аутосомно-рецессивное заболевание. MCAD один из митохондриальных ферментов группы ацил-КоА-дегидрогеназ, класса оксидоредуктаз, участвующих в процессе окисления жирных кислот. Этиология и патогенез. Дефицит MCAD вызывается мутацией гена ACADM, расположенного в 1-й хромосоме человека (локус 1р31), кодирующего митохондриальный белок MCAD. До начала внедрения программ скрининга новорожденных наиболее распространенная миссенс мутация c.985A>G, (К329Е), p.(Lys329Glu), приводящая к замене лизина на глутаминовую кислоту в положении 329 фермента, считалась причиной около 80—90% случаев заболеваний. В настоящее время у большого количества пациентов диагностируются иные мутации гена ACADM. Кроме К329Е описано еще 5 типов мутаций в гене. MCAD катализирует отщепление протонов от субстрата — ацил-КоА жирных кислот со средней длиной углеводородной цепи (от С8 до С14) на электрон-переносящий флавопротеин (ФАД), который служит простетической группой. Так как MCADD относится к рецессивным мутациям, то родители детей, которые страдают от дефицита активности этого фермента, могут быть диагностированы как носители. Эффективность мутировавшего белка примерно в 10 раз ниже, чем у нативного белка. Это приводит к тяжелому синдрому дефицита MCAD. Генетический дефект дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной наиболее распространён по сравнению с другими наследственными заболеваниями — 1:15 000. Частота носительства дефектного гена среди европейской популяции — 1:40, в Англии 1:58. Распространенность по всему миру составляет 1:14600 новорождённых. Во всех случаях, когда нарушается - окисление, жирные кислоты накапливаются в клетках и распадаются по пути W-окисления, которое в норме идёт с очень низкой скоростью. Окисление происходит по метильному W-атому углерода и в результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения бета-окисления. Повышенный уровень свободных среднецепочечных жирных кислот и их производных (ацилглицин и эфиры каринитина), дикарбоновых кислот провоцирует оксидатный стресс и разрушительные его последствия. Клинические проявления. Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот — врожденное нарушение механизма митохондриально-го окисления жирных кислот — характеризующееся быстро прогрессирующим метаболическим кризом, обычно проявляется гипокетотической гипогликемией, сонливостью, рвотой, эпилептиформными судорогами и комой, при отсутствии медицинской помощи, может быть летальным. Наибольшую опасность эти проявления MCADD представляют для новорождённых детей, среди них наблюдается самая высокая летальность (до 60%). Заболевание в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3 до 24 месяцев у ранее здоровых детей. Хорошо описаны проявления заболевания в неонатальный период, а также у взрослых при выраженном метаболическом стрессе, например, при злоупотреблении алкоголя. Тем не менее, множество пациентов остаются бессимптомны в течение всей жизни. В большинстве случаев гипокетотическая гипогликемия, сонливость и рвота провоцируются инфекционными заболеваниями, голоданием или оперативными вмешательствами. У некоторых пациентов отмечается прогрессирующий метаболический криз, несмотря на избыточное накопление кетоновых тел и нормальную концентрацию глюкозы в крови. Изредка пациенты демонстрируют во время приступа «парадоксально» высокий кетоз. В период криза отмечается сонливость, рвота, дыхательная недостаточность, эпилептиформные судороги, гепатомегалия, а также быстрое развитие сердечной недостаточности при отсутствии медицинской помощи. Повреждение мозга, которое может возникнуть во время криза, увеличивает риск отдаленных неврологических нарушений. Внезапная смерть может в некоторых случаях быть первым проявлением заболевания. Около 25% пациентов, которым не был поставлен диагноз, умирают во время первого приступа дефицита MCAD. Это заболевание, в патогенезе которого накапливается токсическая концентрация среднецепочечных жирных кислот и их производных, а также (как при дефекте бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот) формируется дефицит карнитина. Активность этой дегидрогеназы особенно важна для грудных детей (заболевание проявляется в первые дни и недели жизни), у которых жиры грудного молока служат основным источником энергии (в триацилглицеролах женского молока преобладают жирные кислоты со средней длиной цепи). Невозможность использовать жирные кислоты как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия — основная причина коматозного состояния и внезапной детской смертности (10% от общего числа умерших новорождённых). Если такие дети выживают, то после голодания в течение 6—8 часов у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания, летаргия). Введение глюкозы приводит к исчезновению симптомов. Наиболее часто клинические проявления возникают в первые 2—3 года жизни при голодании более 12—16 часов: острые приступы рвоты и сонливости, быстро переходящие в кому или судороги и сердечно-легочную недостаточность. Печень несколько увеличена, в ней откладывается жир. В первые месяцы жизни приступы наблюдаются редко. Иногда недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот впервые обнаруживается лишь в подростковом или зрелом возрасте. Таким образом, у больных с такой патологией даже в отсутствии симптомов существует опасность декомпенсации обмена веществ при длительном голодании, инфекционных заболеваниях и других экстремальных состояниях. Метаболический стресс, сопровождающийся рвотой, летаргией может быстро привести к коме, судорожным состояниям, смерти. Диагностика основана на идентификации характерных аномальных особенностей ацилкарнитинов в плазме и сухой капле крови — повышение содержания С6 и С8 ацилкарнитинов и повышенное соотношение С8/С10, появление аномальных органических кислот в моче (дикарбоновые кислоты от С6 до С10, гексаноилглицин, фенилпропионилглицин, октаноилглицин, октаноилкарнитин, октаноилглюкуронид или суберилглицин). Окончательное подтверждение дает ДНК анализ мутаций. В настоящее время анализ дефицита ацил-СоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот включен в программы скрининга новорожденных во многих европейских странах, например,в Великобритании, Германии, Нидерландах, Португалии, Испании, в России диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru), Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru). Дифференциальный диагноз: следует исключить иные нарушения митохондриального окисления жирных кислот, включая множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназы. Во время острого приступа обычно обнаруживают гипогликемию и несоответствующую ей низкую концентрацию кетоновых тел в плазме и моче (гипокетозную гипогликемию). В силу этого ацидемия выражена слабо или вообще отсутствует. Показатели печеночной функции изменены: повышена активность трансаминаз, содержание уратов, мочевины, аммиака, увеличены протромбиновое и частичное тромбопластиновое время. При биопсии печени находят микро- или макровезикулярные отложения триглицеридов. С помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии в моче при голодании или обострениях болезни обнаруживают кетоновые тела в низкой концентрации и повышенное содержание среднецепочечных дикарбоновых кислот, образующихся при микросомальном или пероксисомальном бета-окислении жирных кислот. Уровень общего карнитина в плазме и тканях составляет 25—30% от нормы, а фракция эфиров карнитина увеличивается. Такой тип вторичного дефицита карнитина характерен почти для всех дефектов окисления жирных кислот и обусловлен конкуренцией между повышенным уровнем ацилкарнитина и недостаточным транспортом свободного карнитина. В этом случае важен дифференциальный диагноз — исключение недостаточности транспортера карнитина, недостаточности карнитин-пальмитоилтрансферазы I и недостаточности бета-гидрокси-бета-метилглутарил - КоА - синтетазы. Диагностическое значение имеет присутствие необычных метаболитов в плазме (октаноилкарнитина) и моче (конъюгатов глицина с гексаноатом и фенилпропионатом). Недостаточность активности ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот можно обнаружить в культуре фибробластов. Скрининг новорожденных с использованием масс-спектрометрии позволяет выявлять заболевание до появления симптомов — в каплях крови на фильтровальной бумаге определяется октаноилкарнитин. Описано более 150 аллелей, генерирующих патогенез. Выявлена наиболее частая мутация A985G, подтверждающая диагноз. Более редкая мутация (G583A) приводит к тяжелой недостаточности MCAD и гипогликемии, обусловливая внезапную смерть новорожденного. У новорожденных с повышенным уровнем октаноилкарнитина была выявлена еще одна частая мутация Т100С. Однако у больных с клиническими проявлениями недостаточности MCADD этот аллель отсутствовал. Не исключено, что такая мутация обусловливает легкую недостаточность фермента, которая клинически не проявляется. При выявлении дефицита MCAD необходим дифференциальный диагноз с возможным дефицитом дегидрогеназ длинноцепочечных и короткоцепочечных жирных кислот, а также isovaleryl-CoA dehydrogenase (кодируемой IVD), 2-methyl branched-chain acyl-CoA dehydrogenase (кодируемой AC ADS В) и isobutyryl-CoA dehydrogenase (кодируемой ACAD8). Терапия. При обнаружении снижения активности MCAD в лейкоцитах ниже 30% требуются медицинское наблюдение и терапевтические мероприятия. Первоочередным терапевтическим мероприятием является обязательное предотвращение голодания. Следует избегать приема триглицеридов со средней цепью, в частности, кормление детей грудным молоком, содержащим, в основном, среднецепочечные жирные кислоты. В остром состоянии для подавления липолиза следует как можно скорее ввести внутривенно 10%-ный раствор глюкозы. В дальнейшем необходимо исключить длительные периоды голодания. Обычно это требует лишь соблюдение такого режима питания, при котором на сон приходится не больше 10—12 ч. Необходимость ограничения жиров в диете или добавления карнитина признается не всеми. Однако существуют данные, что прием 100 мг/кг/день L-карнитина повышает выносливость к физическим нагрузкам и его уровень в плазме крови и мышцах (но следует предусмотреть его отмену в случае осложнений — диареи, тошноты, болей в области живота). Кетогенная диета с генетическим дефектом MCAD, включающая жирные кислоты средней длины, противопоказана, так как может лишь увеличить тяжесть заболевания. Пациенты должны обязательно избегать голодания. Также следует избегать приема триглицеридов со средней цепью, иных специальных ограничений питания не требуется. Имеются медицинские рекомендации безопасных временных интервалов между кормлениями для детей и новорожденных. Вопрос приема низких доз карнитина пациентами с пониженной концентрацией карнитина в крови остается спорным. При проявлении характерных симптомов пациентам показан прием глюкозы перорально или внутривенно до тех пор пока концентрация глюкозы в крови не будет поддерживаться на уровне более 5 ммоль/л. При интеркуррентных инфекциях пациентам должна быть доступна экстренная помощь. В случае декомпенсации необходима немедленная медицинская помощь. Следует избегать искусственных подсластителей. Прогноз благоприятный для пациентов, избегающих голодания, и при надлежащей медицинской помощи во время сопутствующих заболеваний или метаболического криза. До 25% больных погибают во время первого приступа. В некоторых случаях остается постоянное нарушение мозговых функций. Для выживших больных прогноз хороший, поскольку при недостаточности MCADD не развиваются мышечная слабость и кардиомиопатия. С возрастом переносимость голода увеличивается и риск острых приступов уменьшается. Почти 50% больных вообще не испытывают острых приступов заболевания, поэтому необходима быстрая диагностика и терапевтические мероприятия, а также важно обследовать братьев и сестер больного, чтобы выявить бессимптомных носителей болезни и предупредить у них возможные осложнения. Также следует предупредить возможное развитие острого дефицита карнитина и тяжелое поражение печени у женщин с дефицитом MCAD во время беременности. Дефицит ацетоацетил-КоА-тиолаз АСАТ1 и Т2 Члены семейства тиолаз можно разделить на две широкие категории: деградирующие тиолазы (ЕС 2.3.1.16) и биосинтетические тиолазы (ЕС 2.3.1.9): 3-кетоацил-КоА тиолаза (также называемая тиолаза I, ЕС 2.3.1.16) имеет широкую специфичность длины цепи для ее субстратов и участвует в деградирующих путях, таких как бета-окисление жирных кислот; ацетоацетил-КоА-тиолаза (также называемая тиолазой II, ЕС 2.3.1.9) специфичная как тиолиза ацетоацетил-КоА, участвует в биосинтетических путях, таких как синтез поли-бета-гидроксимасляной кислоты или биогенез стероидов. У млекопитающих установлено, по меньшей мере, четыре типа тиолаз, связанных с кетогенезом, среди них: митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолаза 1 (АСАТ1), находящаяся в митохондриях гепатоцитов и пероксисомах; ацетоацетил-КоА-тиолаза II (Т2), находящаяся в митохондриях периферических тканей и ЦНС; тиолаза, участвующая в реакциях синтеза холестерола, находящаяся в цитозоле (АСАТ2); и тиолаза участвующая в реакциях катаболизма аминокислот с разветвленной цепью (изолейцина, лейцина, валина). Grabacka М. и соавторы обе митохондриальные тиолазы (гепатоцитов и периферических тканей) обозначают как AC ATI, вероятно это связано с их значительной структурной и функциональной идентичностью, поэтому мутации гена АСАТ1 сопровождаются присутствием аномальных метаболитов, свойственных реакциям в метаболических системах разных тиолаз (в этом уникальность данной патологии). В митохондриях гепатоцитов ацетоацетил-КоА-тиолаза 1 (АСАТ1) конденсирует (реакция обратимая) первый продукт бета-окисления жирных кислот — ацетил-КоА со второй молекулой ацетил-КоА с образованием ацетоацетила-КоА. Далее вступает в действие следующий фермент — бета-гидрокси-бета-метил-глутарил-КоА-синтаза. Под ее влиянием к ацетоацетилу-КоА присоединяется третья молекула ацетил-КоА с образованием бета-гидрокси-бета-метилглутарила-КоА, который гидроксиметилглутарил-КоА-лиаза расщепляет с образованием первого кетонового тела — ацетоацетата. Большая часть ацетоацетата восстанавливается с образованием бета-гидроксибутирата (завершающего кетогенез, происходящий в печени), который перемещается с током крови во все перефирические ткани, включая, ЦНС. Здесь в матриксе митохондрий происходит кетолизис: вначале бета-гидроксибутират окислятся с образованием вновь ацетоацетата, который при участии сукцинил-КоА-ацетоацетат трансферазы превращается в ацетоацетат-КоА и он под влиянием ацетоацетил-КоА-тиолазы II (иначе,Т2) подвергается тиолитическому расщеплению на две молекулы ацетил-КоА. Они, наконец, в цикле Кребса окисляются до АТФ, СС>2 и Н2О. Таким образом, первая тиолаза обеспечивает синтез ацетоацетата-КоА, а вторая — расщепление ацетоацетата-КоА. Дефицит того и другого фермента нарушает бета-окисление жирных кислот, поэтому клинические проявления в определенной степени одинаковые, но располагаются они в разных тканях и молекулярно-генетическая основа отличается, поэтому необходим дифференциальный биохимический и ДНК диагноз. Тип наследования, как АСАТ1, так и Т2 — аутосомно-рецессивный. Митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолаза I (acetoacetyl-CoA thiolase, АСАТ1, 3-ketoacyl-CoA thiolase), кодируется геном ACAT1 (хромосомы 1 и 7, локус Ilq22.3-q23.1), тип наследования аутосомно-рецессивный. Фермент AC ATI катализирует обратимую реакцию образования ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА, имеет уникальные свойства: активируется ионами калия (в присутствии 50мМ КС1 восьмикратное увеличение его активности); в качестве субстрата способен использовать 2-метил-разветвленный ацетоацетил-КоА, что делает его уникальной тиолазой. АСАТ1 регулируется как на транскрипционном, так и на трансляционном уровнях. На транскрипционном уровне его активность повышается под влиянием лептина, ангиотензина II, инсулина. Под влиянием инсулина в регулирование вовлекаются ERK, р38МАРК, и JNK сигналлинг пути. Ген AC ATI человека продуцирует химерную мРНК посредством транс-сплайсинга — процесс, в котором отдельные транскрипты из хромосом 1 и 7 сплайсируются вместе. Химерный транскрипт мРНК использует для инициирования трансляции: AUG (1397-1399) и GGC (1274-1276). Инициирование первого кодона (AUG) приводит к трансляции АСАТ1 с 50 кДа, а инициирование другого (GGC) приводит к другой ферментативно активной изоформы 56 кДа. Изоформа 56 кДа присутствует в клетках человека, включая макрофаги, полученные из моноцитов человека. Митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза II (mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase II, Т2) находится в матриксе митохондрий периферических тканей и ЦНС, тип наследования — аутосомно-рецессивный; вовлекается в синтез поли-бета-гидроксибутирата, биогенеза стероидов; участвует на последнем этапе кетолизиса, в результате чего, образовавшийся в ходе предыдущей реакции ацетоацетил-КоА, подвергается тиолитическому расщеплению с образованием двух молекул ацетил-КоА. Затем ацетил-КоА окисляется в цикле Кребса до АТФ, С02 и Н20. Клинические проявления дефицита AC ATI. Дефицит АСАТ1 выявлен благодаря увеличению концентрации метаболитов, участвующих в процессе синтеза холестерола, дефектам катаболизма изолейцина и экскреции с мочой специфических субстратов, проявляется эпизодами кетоацитоза, обезвоживания, гипогликемии и характерным клиническим синдромом: тошнотой, пониженной упитанностью, гипотонией, летаргией, судорожным синдромом, токсической энцефалопатией и при прогрессировании — комой. Первые эпизоды кетоацидоза обычно проявляются в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Развитие заболевания во многом определяется своевременностью диагноза (в первые десять дней жизни), полнотой восстановления биохимического и физиологического гомеостаза, ограничением в рационе аминокислот с разветвленной боковой цепью (изолейцина, валина) — предшественников токсических метаболитов при дефиците AC ATI. Дети нормально развиваются в случаях позднего проявления заболевания. При повторении эпизодов кетоацидоза и гипогликемии происходит постепенная потеря умственных и моторных навыков. В периоды между эпизодами кетоацидоза клинические симптомы могут отсутствовать. В то же время, чрезмерная экспрессия АСАТ1 ассоциируется с более агрессивным раком простаты и поджелудочной железы. Клинические проявления Т2 дефицита — это эпизоды (обычно провоцируемыми респираторными инфекциями или голоданием) тошноты, рвоты; при обострении — коматозное состояние; порой эпилептиформные судороги у детей в неонатальном периоде и в возрасте от 2 до 5 лет. В сыворотке крови и моче повышен уровень бета-оксибутирата, в сыворотке крови уровень глюкозы от 0,6 ммоль/л (гипогликемия) до 12,7 ммоль/л в крови (гипергликемия), лактатацидоз, гипераммониемия. Прогноз благоприятный в случае раннего (до 10-дневного возраста) диагноза и адекватной состоянию ребенка метаболической терапии. Zhang G.X., Fukao Т. и соавторы подразделяют мутации Т2 на относительно «мягкие» (A132G, D339-V340insD), когда фермент сохраняет некоторую остаточную активность, в благоприятных условиях предупреждающую выраженные клинические проявления; и «тяжелые» мутации (c.52-53insC, G152A, H397D, IVS8+lg>t), требующие неотложной профилактики при обострении болезни. Однако «мягкие» мутации неправильно относить к варианту нормы, так как сохраняется возможность проявления патологии. Выведение детей из кетоацидотических атак достигалось в большинстве случаев с помощью внутривенной гидратации, умеренного ограничения белкового питания (исключения изолейцина), избегания голодания. Диагноз. Дефицит кетотиолаз диагностируется благодаря определению метаболитов с помощью тандема газовая хроматография/масс-спектрометрия и количественного анализа аминокислот в моче. Диагностическими маркерами являются 2-метил-З-гидроксимасляная кислота, 2-метилацетоуксусная кислота и тиглилглицин. Существенно повышаются концентрации метаболитов (особенно мевалоновой кислоты, выполняющей роль маркера этой патологии), участвующих в реакциях синтеза холестерола — одного из самых длинных метаболических путей в организме человека (первые его этапы, включая образование бета - гидрокси - бета - метилглутарил- КоА, идентичны начальным стадиям синтеза кетоновых тел). Однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерола — в цитозоле клеток. Дефицит этой тиолазы сопровождается дефектом катаболизма аминокислот с разветвленной цепью (включая, изолейцин), что проявляется в моче аномальными диагностическими маркерами Т2 дефицита — это 2-метил-З-гидроксимасляная кислота, 2-метилацетоуксусная кислота и тиглилглицин, которые определяются с помощью тандемной GC-MS. Происходит массивная экскреция этих органических кислот с мочой, как в период кетоацидотических атак, так и в период стабилизации состояния. Для подтверждения диагноза осуществляется определение активности Т2 и ДНК исследование, используются фибробласты кожи. Целесообразно одновременно определять активность как Т2, так и тиглил-КоА гидратазы (которая в катаболизме изолейцина, конвертирует тиглил-КоА в метилмалонил-КоА), а также 2-метил-З-гидроксибутирил-КоА дегидрогеназу. Если активность последних двух ферментов сохранена, то активность Т2 может ошибочно восприниматься как относительно нормальная, так как грубых клинических проявлений не будет. Если имеет место совмещенный дефицит Т2 и тиглил-КоА гидратазы, либо какой-либо из этих трех ферментов полностью дефектен, то общая активность будет очень низкой, а клиника тяжелой. Терапия. Лечение направлено на предотвращение кетоацидотических эпизодов, включает долгосрочные диетические модификации в диете (по возможности, исключение в рационе изолейцина, валина, жиров) и предотвращение ситуаций, провоцирующих гипогликемию, обезвоживание и кетоацитоз. В случае обострения необходимы срочные медицинские способы борьбы с ними. Все виды кетогенной диеты противопоказаны. Прогноз благоприятный в случае раннего (до 10-дневного возраста) диагноза и адекватной состоянию ребенка метаболической терапии. По мере взросления ребенка влияние дефекта бета-окисления жиров сглаживается. Дефицит бета - гидрокси-бета-метилглутарил-КоА синтазы 2 Фермент представлен двумя различными изоэнзимами: цитозольный фермент (3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A synthase 1, HMGCS1, локус Chr. 5 р14-р13), начинающий мевалоновый путь синтеза холестерола; и митохондриальной фермент (3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme А synthase 2, mitochondrial, HMGCS2, локус Chr. 1р13-р12), обеспечивающий синтез кетоновых тел в гепатоцитах. Дефицит митохондриальной бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА синтазы 2 (mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 deficiency, HMGCS2) является редким аутосомно-рецессивно наследуемым дефектом метаболизма кетоновых тел. При участии HMGCS2 происходит конденсация ацетоацетил-КоА с третей молекулой ацетил-КоА, в результате образуется бета - гидрокси - бета - метилглутарил-КоА (HMG-CoA), который лимитирует активность этого фермента и весь процесс кетогенеза. При дефиците активности HMGCS2 блокируется синтез бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА, поэтому в крови повышается концентрация свободных жирных кислот и резко повышен уровень ацетил-КоА при нормальном уровне карнитина в плазме крови. Клинические проявления дефицита HMGCS2 характеризуются эпизодами декомпенсации (часто провоцируемыми гастроэнтеритом или голоданием) — тошнотой, рвотой, вялостью, жировой инфильтрацией печени, гепатомегалией, гипокетотической гипогликемией, дисфункцией мозга, эпилептиформными судорожными пароксизмами на фоне гипогликемии, диареей, в редких случаях, комой. Между острыми эпизодами заболевание течет, в основном, бессимптомно. Однако заболевание требует ранней диагностики, чтобы избежать гипогликемических кризисов, которые могут привести к необратимому повреждению мозга или смерти. Эта реакция резко активируется у пациентов с диабетом 1-го типа (когда нет терапевтического контроля за уровнем инсулина) вследствие длительного инсулинового дефицита и истощения субстратов для глюконеогенеза и оксалоацетата (необходимого для функционирования цикла Кребса). В результате получает развитие диабетический кетоацидоз. Заподозрить следует эту патологию у детей раннего возраста (от 1 года до 6 лет) при следующих симптомах: тошнота, умеренная гепатомегалия, гипогликемия, метаболический ацидоз, повышенное содержание в плазме крови свободных жирных кислот и дикарбоновая ацидурия, возникающие в период метаболического стресса, вызванного гастроэнтеритом или инфекционным процессом. Уровни в крови лактата, ацилкарнитинов, аммиака, как правило, в пределах нормы. Эти симптомы быстро начинают исчезать после внутривенного введения глюкозы. Диагноз подтверждается установлением пониженной активности HMCS2 в биоптате печени. Диагностика. Диагноз затруднен, так как в случае дефицита митохондриальной бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА синтазы 2 (HMGCS2) общая активность этого фермента сохраняется на уровне 10% за счет цитозольной HMGCS1, поэтому результаты биохимического исследования маркеров патологии часто бывают нормальными. Для подтверждения диагноза необходимо определение активности фермента, но возникает следующее затруднение — для этого необходима биопсия печени, так как заболевание связано с печеночной митохондриальной HMGCS2. Однако к настоящему времени в моче выявлены (как в период декомпенсации, так и стабилизации состояния пациента) специфические маркеры — органические кислоты: 3,5-dihydroxyhexanoic acid 1,5 lactone; trans-5-hydroxyhex-2-enoate; 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone; 5-hydroxy-3-ketohexanoate; 3,5-dihydroxyhexanoate. Наиболее достоверным маркером дефицита HMCS2 является 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone. Диагноз также подтверждается обнаружением мутации гена HMCCS2 (хромосома 1, локус р13-р12) митохондриальной бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА синтазы. К настоящему времени описаны 26 мутаций гена HMGCS2. Ramos М. и соавторы описали три миссенс мутации, которые приводят к полной утрате активности HMGCS2 (p.Y167C, р.М307Т и p.R500H) и одну мутацию (p.F174L) с частичным сохранением активности до 11.5%. Дифференциальный диагноз осуществляется: с дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы I; нарушением -окисления длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот (мягкой формой дефекта их дегидрогенизации); дефицитом HMG-CoA лиазы или ацетоацетил-КоА синтазы, сопровождающихся гиперкетозами. Терапия предусматривает ограничение жиров в рационе (кетогенная диета противопоказана), сокращение периодов между приемом пищи, исключение ситуаций метаболического стресса, в острый период внутривенное введение глюкозы с целью предупреждения гипогликемии. Между острыми эпизодами нарушение течет в основном бессимптомно. Заболевание требует ранней диагностики, чтобы избежать гипогликемических кризисов, которые могут привести к необратимому повреждению мозга или смерти. Прогноз благоприятный при своевременном диагнозе и патогенетически обоснованной терапии. Дефицит гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы Дефицит гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы (HMG-CoA lyase deficiency, HMGCL, hydroxymethylglutaric aciduria) случается 1 на 100 000 новорожденных вследствие мутации HMGCL-гена (локус 1р36.1-р35) — аутосомно-рецессивный тип наследования. Описано более 30 миссенс мутаций, нарушается кетогенез, а также катаболизм лейцина. HMGCL представлена двумя изоэнзимами: первый локализован в митохондриях и расщепляет бета-гидрокси - бета - мстилглутарил - Ко А с образованием ацетоацетата и ацетил-КоА; второй расположен в пероксисомах, участвует в метаболизме холестерола и катаболизме длинноцепочечных жирных кислот. Патогномоничными биохимическими маркерами этой патологии являются очень высокие концентрации в крови и моче: 3-hydroxy-3-methylglutaric-, 3-methylglutaconic-, З-methylglutaric- и 3-hydroxyisovaleiric acids. Клинические проявления возникают обычно на фоне голодания, повышенного белкового питания или респираторной вирусной инфекции в течение первого года жизни (60—70% случаев в возрасте 3—11 месяцев). Метаболические кризисы вызывают тошноту, рвоту, цианоз, летаргию, гипотонию, лихорадку, гипокетотическую гипогликемию, диарею, дегидратацию, метаболический ацидоз, гипераммониемию, поражение печени, гепатомегалию, поведенческие изменения, судорожный синдром (возможен эпилептический статус), часто фатальный исход (до 20%) при Рейе-подобном кризе и при отсутствии терапевтических мероприятий. Повторение метаболических кризисных эпизодов может привести к дегенеративным изменениям белого вещества, дефектам интеллекта, эпилепсии; в дальнейшем — кардиомиопатия с аритмией, панкреатит, глухота, пигментный ретинит, нарушения зрения. Однако при своевременной диагностике и адекватной терапии возможно сохранение жизни и вполне полноценное развитие ребенка. Диагностика. Дефицит HMGCL проявляется повышенным уровнем аномальных метаболитов в моче и крови, связан с дефектом кетогенеза и метаболизма аминокислот (особенно лейцина) с разветвленной цепью. С помощью тандема газовая хроматография/масс-спектрометрия в моче обнаруживается повышенное содержание З-гидрокси-З-метилглютариновой, 3-метилглютаконической и 3-гидроксиизовалериановой кислот и З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА. Также необходимо определение активности HMGCL в различных тканях, включая лимфоциты и фибробласты. В крови повышается содержание С5-ОН и C6-DC ацилкарнитинов. При появлении симптомов гипокетотической гипогликемии, метаболического ацидоза, гипераммониемии необходим быстрый биохимический анализ ацилкарнитинов плазмы крови с использованием тандемной масс-спектрометрии, выявляющий значительное повышение уровня С5-ОН ацилкарнитина (2-hydroxy/3-hydroxy-isovaleiyl-, 3-methylcrotonyl-, 2methyl-3hydroxy-butyryl- или З-methylglutaconyl-camitine) и C6-DC ацилкарнитина бета-methylglutaryl- или adipoyl-carnitine). Диагноз подтверждается определением дефицита активности гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы в фибробластах кожи и лейкоцитах. При первичном скрининге новорожденных повышенные уровни С5-ОН ацилкарнитина (З-hydroxy-isovaleryl-carnitine) указывают на возможность дефицита HMG-KoA лиазы. Секвенирование гена HMGCL рекомендуется после биохимического анализа для подтверждения наличия мутаций в пробанде и выявления носителей среди его родственников и обеспечения пренатальной диагностики в семьях с известными мутациями. Гипокетотическая гипогликемия, вызванная дефектом окисления жирных кислот, обычно сопровождается гиперинсулинизмом, эндокринными дефектами. Определение уровня жирных кислот способствует надежности дифференциального диагноза. Явления кетоацидоза характерны для органических ацидурий (таких, как болезнь мочи с запахом кленового сиропа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидурии), дефектов глюконеогенеза (дефицит активности ферментов: фруктоза-1,6-бисфосфатазы, пируватдекарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы), гликогенолизов, кетолизов и дефектов респираторных цепей. Профиль органических кислот в моче, ацилкарнитинов делает необходимым осуществление дифференциального диагноза с различными нарушениями окисления жирных кислот и дефектов кетогенеза (глутаровая ацидурия тип II, карнитин-пальмитоилтрансфераза I, дегидрогеназа жирных кислот с длинной, средней и короткой цепью, HMG-CoA лиаза и HMG-CoA синтетаза). Биохимический и ДНК-диагноз осуществляется в Италии, в США, например в Детской больнице милосердия, Канзас-Сити. Терапия. Лечение осуществляется путем ограничения в рационе лейцина и жиров (КД противопоказана), избегания голодания и добавления карнитина обычно приводит к нормальному развитию. Во время метаболического криза необходимы терапевтические мероприятия, как при органических ацидуриях — внутрь карнитин, внутривенно глюкоза в высокой дозе, бикарбонат. Затем регулярный (каждые 3—6 часов) прием пищи, смеси аминокислот, не содержащие лейцин, специальная диета с пониженным содержанием (на 25%) белков и жиров, карнитин до 400 мг/день (при резком снижении его уровня), избегание стрессов, экстремальных физических нагрузок, тяжелых заболеваний в течение всей жизни. Повторные обострения, гипогликемии, кормление молоком матери ребенка в грудном возрасте приводят к печеночному стеатозу, панкреатиту, дефекту синтеза миелина, кардиомиопатии. Это связано с угнетением кетогенеза, энергетическим дефицитом (и кетоновых тел), аккумуляции свободных жирных кислот, вторичным дефицитом карнитина (вследствие его эстерификации — переводом в 3-метилглутарилкарнитин). Введение в рацион L-карнитина, удаление токсичных метаболитов с мочей предупреждает развитие кардиомиопатии. После ограничений в диете, предупреждения метаболических кризов в течение первого года жизни симптомы заболевания значительно смягчаются. Прогноз может быть благоприятный при раннем диагнозе и патогенетически обоснованной терапии, но с вероятностью дефектов зрения, слуха, когнетивных функций. Дефицит сукцинил- КоА- ацетоацетат трансферазы Сукцинил-КоА-ацетоацетат трансфераза (succinyl-CoA-3-oxaloacid-CoA transferase, SCOT или 3-oxoacid CoA-transferase 1, ген ОХСТ1, локус 5р13) , тип наследования — аутосомно-рецессивный, вызывается мутациями гена ОХСТ1, который кодирует митохондриальный фермент необходимый для кетолизиса во всех внепеченочных тканях. SCOT находится в ЦНС и периферических тканях, но в гепатоцитах его нет, поэтому кетоновые тела в печени не используются в качестве энергетического обеспечения. Идентифицированы более 20 различных мутаций гена ОХСТ1, ведущих к накоплению кетоновых тел и кетоацидозу в периоды катаболического стресса. Снижение активности SCOT до 92% может наблюдаться в островках поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2-го типа. Этот фермент катализирует одну из первых реакций кетолизиса (первая реакция — окисление бета-оксибутирата до ацетоацетата) — активирует ацетоацетат с образованием ацетоацетил-КоА, который в ходе следующей реакции под влиянием ацетоацетил-КоА-тиолазы расщепляется на две молекулы ацетил-КоА, последние, наконец, окисляются в цикле Кребса с образованием АТФ. Клинические проявления. Сукцинил-КоА-ацетоацетат трансферазная недостаточность проявляется в виде тяжелого кетоацидоза с тахипноэ в течение первой недели жизни. Дефект утилизации кетоновых тел характеризуется тяжелыми, потенциально фатальными эпизодами кетоацидоза, но уровни пирувата, лактата, аммиака и глюкозы в крови часто остаются нормальными. Атаки, как правило, провоцируются лихорадкой и/или инфекциями. Первый кетоацидотический криз происходит в первые 2—4 дня жизни ребенка, или позже в период между 6 и 20 месяцами. Начальные эпизоды (часто с тяжелой симптоматикой), как и дальнейшие эпизоды заболевания, могут быть вызваны метаболическим стрессом, инфекциями или длительными периодами голодания. Симптомы включают тахипноэ, рвоту, вялость, гипотонию, а в яжелых случаях — пароксизмы эпилептиформных судорог и кому. Интенсивность и частота эпизодов варьирует. Тяжелые эпизоды обострения могут заканчиваться смертельным исходом. Между кризами пациенты здоровы и развиваются нормально, но у младенцев могут проявляться признаки задержки роста и плохого аппетита. У некоторых пациентов отмечена кардиомегалия и застойная сердечная недостаточность, рвота, одышка, гиперкетонемия, кетонурия. В неонатальном периоде они часто сопровождаются летаргией, комой, порой, с летальным исходом. Между этими эпизодами пациенты не испытывают никаких симптомов, хотя в некоторых случаях отмечаются повышенные концентрации кетоновых тел в моче. Мутации с частичной потерей функции фермента приводят к эпизодам серьезного кетоацидоза без перманентного кетоза. Диагностика. Диагноз сложен, перманентные кетоз (постоянно повышенный уровень кетоновых тел в крови) или кетонурия служат патогномоничными признаками заболевания, Однако отсутствие постоянного кетоза не исключает диагноз дефицита SCOT с «мягкими» мутациями. Некоторые «легкие» случаи развития заболевания не сопровождаются данными симптомами, но сохраняется возможность кризов. У пациентов во время кризисов наблюдается метаболический ацидоз, повышены уровни кетоновых тел в сыворотке крови и в моче, уровень рН от 6,8 до 7,12 и НСО3 в пределах 3—8 ммоль/л. Отсутствует патогномоничный профиль органических кислот или ацилкарнитина, но соотношение свободных жирных кислот к общему количеству кетоновых тел становится меньше 0,3 в течение короткого времени. Анализ ферментной активности с использованием фибробластов, лимфоцитов или тромбоцитов позволяет выявить отсутствие или большое функциональное снижение активности SCOT. Дифференциальный диагноз включает физиологический кетоз и кетоацидоз при дефиците митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы II (но при Т2 дефиците не описаны случаи перманентного кетоза). Пренатальная диагностика осуществляется с помощью анализов активности фермента при использовании культивированных амниоцитов. Дефицит активности SCOT наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому братья и сестры пациентов, чьи родители клинически здоровы, будут иметь 25% вероятность проявления заболевания. Терапия. Кетоацедотические кризы требуют немедленной внутривенной инфузионной терапии: введение глюкозы и определенного количества бикарбоната в течение 3—4 суток в период обострения. Назначают глюкозу и 50—100 ммоль бикарбоната натрия до тех пор, пока рН крови не вернется к нормальным показателям. Пациенты должны избегать длительного голодания. Умеренное ограничение приема белка могут быть полезны, но не всегда необходимо. Следует избегать употребление богатой жиром пищи, поскольку она вызывает кетогенез (кетогенная диета противопаказана). Главная задача — мониторинг уровня кетонов в моче, так как это помогает родителям следить за состоянием пациента. Необходим регулярный лабораторно-клинический мониторинг уровня кетоновых тел и активности этого фермента (его активность снижена в головном мозгу, мышцах, фибробластах). Если уровень кетонов выше нормы — должна быть немедленно принята богатая углеводами пища или напиток. Если у пациентов развивается слабость или появляется рвота — назначают глюкозу внутривенно. Поддержание высокого уровня глюкозы является обязательным для предотвращения кетоацидоза. Прогноз — нормальный рост и развитие ребенка происходит, если проводится этиотропное лечение, соблюдается диета и не допускается повторение тяжелых кетоацедотических атак. Частота кетоацедотических эпизодов уменьшается после достижения пациентами возраста 10 лет. Заключение: Кетогенная диета, вошедшая в терапию эпилептиформных состояний в IV—V веке до новой эры способом голодания, к настоящему времени основательно изучена, обоснованы показания и противопоказания ее применения, позволяющие получить существенный терапевтический эффект и, часто, практическое выздоровление при своевременном метаболическом и ДНК диагнозе, благодаря определенному варианту КД, компенсирующей определенные метаболические дефекты. В специализированных центрах рассчитывается калорийность и состав рациона в соответситвии с возрастом и весом пациента, характером дефектов углеводного, белкового и жирового обменов. Для обоснованного применения КД в соответствующие медицинские центры включены специалисты — генетики, диетологи, биохимики, владеющие знанием нарушений метаболизма жиров, белков, углеводов, прогнозирующие состав рациона на основании метаболического лабораторного диагноза, обеспечиваемого тандемом масс-спектрометрии с жидкостной и газовой хроматографией. Благодаря фундаментальным медико-биологическим исследованиям, выявлены дефекты кетогенеза и кетолизиса, когда применение классической кетогенной диеты с содержанием в рационе длинноцепочечных жирных кислот противопоказано, так как это может вызывать фатальные последствия. Разработаны диеты, корригирующие генетические дефекты энергетического обеспечения ЦНС: с исключением из рациона определенных аминокислот; анаплеротическая диета; щадящая диета Аткинса; терапия среднецепочечными жирными кислотами; толерантные диеты, в состав которых включены белки и углеводы в достаточном количестве для полноценного развития организма. Основной механизм терапевтического действия кетогенной диеты связан с синтезом большого количества кетоновых тел, вырабатываемых печенью, включающихся в энергетические циклы клеток головного мозга, с ростом количества митохондрий, возвратом нейрональных систем к их физиологическому функционированию в результате нормализации энергетического обеспечения. Кроме этого, кетогенная диета сопровождается снижением уровня глюкозы в сыворотке крови (что исключает гипергликемические кризы), противовоспалительным и антиоксидантным действием, предупреждающим нейрональные апоптозы и некрозы. Однако одновременно возникают проблемы в связи с резким повышением концентрации жирных кислот в крови и кетозами, повышенной нагрузкой на сосуды, печень и почки. Нормальное содержание кетоновых тел в плазме крови человека и большинства млекопитающих составляет 1—2 мг% (по ацетону). При увеличении их концентрации свыше 10—15 мг% они преодолевают почечный порог и определяются в моче. Наличие кетоновых тел в моче всегда указывает на развитие патологического состояния. Кетонемия, ацетонемия возникает при нарушении равновесия, когда скорость синтеза кетоновых тел превышает скорость их утилизации периферическими тканями организма. Кетонурия и эпилептиформные состояния также возможны при лейцинозе. Это врождённое редкое нарушение обмена с аутосомно-рецессивным типом наследования — ферментопатия, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа. Первичный биохимический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активности ферментной системы, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники. Наиболее патогенным является накопление лейцина. Заболевание протекает тяжело и часто заканчивается летально. У детей возникает гипогликемия, гипотония, кетоацитоз, рвота, низкий мышечный тонус, отмечается задержка развития, сонливость, угнетение ЦНС, больные могут впадать в летаргию. Кетогенная диета строго противопоказана людям с любыми отклонениями в работе печени и почек, когда эти органы не способны синтезировать кетоновые тела, катаболизировать и удалить из организма продукты распада белков и жиров, предупреждать чрезмерный подъем уровня кетоновых тел (иначе кетогенная диета может вызвать обострение болезни). Подобный рацион не рекомендован людям с выраженным атеросклерозом и кардиологическими проблемами. Однако врачи часто руководствуются принципом «наименьшего зла» и назначают кетогенную диету из соображений, что эпилепсия является более тяжелым заболеванием. Опасно назначать кетогенную диету на фоне гепатотоксичной противосудорожной терапии, особенно в сочетании с вальпроатом натрия — блокатором натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов (при митохондриальной патологии он провоцирует активацию эпилептогенеза и возможность фатального исхода). Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, этосуксимид, барбитураты в меньшей степени гепатотоксичны, но и они противопаказаны при митохондриальной патологии. При «митохондриальной эпилепсии» может быть относительно эффективен леветирацетам, который модулирует проникновение ионов Са++ в нейроны. Практически все пациенты на КД продолжают прием медикаментов. Тем не менее, у некоторых пациентов можно снизить их количество или дозу. Время, через которое можно начать снижение противосудорожных препаратов, зависит от состояния ребенка. Нередко, если в рационе упускается какой-либо базовый для питания продукт, эффективность лечения снижается. Важно присутствие в КД макро-, микроэлементов, витаминов, особенно, кальция в сочетании с витамином D. Необходимо как можно более тесное взаимодействие пациента (и его близких родственников) с диетологом и врачом, обладающими знанием нарушений метаболизма белков, жиров, углеводов, специализирующимися в терапевтических схемах КД. Особая роль КД в терапии эпилептиформных состояний состоит в том, что образование кетоновых тел, позволяет решать энергетическое обеспечение ЦНС при разных дефектах поступления глюкозы в ЦНС: дефекте транспорта глюкозы сквозь ГЭБ и при дефекте обмена углеводов в случае дефицита пируватдегидрогеназы. Модификация КД с использованием среднецепочечных жирных кислот позволяет компенсировать: дефекты транспорта длинноцепочечных жирных кислот в матрикс митохондрий и дефицит активности дегидрогеназы длинноцепочечных жирных кислот. Кетоновые тела жизненно необходимы развивающейся ЦНС ребенка до 10—12 летнего возраста. Это объясняет то, что количество больных эпилепсией, вызванной мутациями митохондриальных ДНК (к настоящему времени их установлено 270 типов), среди взрослого населения (от 16 до 65 лет) 1 на 10 000, а среди детей 1 на 200 (в 50 раз чаще). Можно предсказать, что процент этой патологии будет в дальнейшем возрастать в связи с нарастающим мутагенным влиянием цивилизационных факторов на ДНК митохондрий (токсикомании, курение, алкоголизация, резкое снижение качества продуктов питания, вирусные заболевания, позднее деторождение). ДНК митохондрий передаются потомству по женской линии и не защищены гистонами, поэтому их ранимость в 15—20 раз выше ядерных ДНК (причем, мутации de novo накапливаются в яйцевых клетках в течение всего детородного периода девочки-женщины). Инициатор первой переписи психически больных в Московской губернии В.И. Яковенко (Душевно-больные Московской губернии, 1883 г.) приводит статистичекие данные — в 1883 г. эпилепсией болели 1 человек на 2000 жителей (в настоящее время — не менее 80). В 1936 г. больных эпилепсией насчитывалось на 1000 человек: в Германии — 2,9; в Италии — 1,15; в Англии — 0,3—6,49; в Швеции — 5; в США — 4, в настоящее время — 40 человек на 1000 населения. Необходимость полновесного внедрения метаболически обоснованной, персонализированной КД-терапии совершенно очевидна, особенно для детей раннего возраста. КД включает следующие механизмы, способствуюшие подавлению эпилептиформной активности: противовоспалительное, антиоксидантное и нейропротективное действие (ингибируя высвобождение глутамата и, следовательно, глутаматную эксайтотоксичность); обеспечивая энергией биофизические процессы поляризации мембран нейронов за счет ликвидации дефицита АТФ, активации биогенеза и увеличения количества митохондрий; нормализует нейрогенез и синаптическую пластичность благодаря включению в мембраны полиненасыщенных жирных кислот; модулирует функцию ионных каналов, способствуя открытию вольтажзависимых калиевых и блокированию вольтажзависимых кальциевых каналов, ингибированию АМРА рецепторов (посредством включения в КД декановой кислоты); предупреждает гипергликемию. В настоящий период развития эпилептологии использование данных фундаментальной медико-биологической науки (полученных в последние 15—20 лет) о гетерогенности патогенеза эпилептиформных состояний совершенно необходимо для диагностики и патогенетически обоснованной терапии эпилепсии. Синтез исторически сложившейся клинико-эмпирической эпилептологии и фундаментальных наук (биофизики мембран и рецепторов, нейрохимии и нейрофармакологи, метаболомики, генетики, иммунологии) — единственный способ эффективной терапии эпилептиформных состояний. Эффективность терапии следует оценивать по клиническому и метаболическому эффектам. Определение уровня противосудорожного препарата в крови лишь предупреждает о гипердозировании, не явлется маркером этиотропной, адекватной терапии. Стремиться к рекомендуемому «терапевтическому» уровню опасно. Например, рекомендуется «терапевтический» уровень фенитоина в крови 10—20 мкг/мл, а у части пациентов уже при уровне 5 мкг/мл начинается атаксия. Лечение блокаторами ионных каналов, в большинстве случаев, это паллиативный вариант терапии, приводящий к фармакорезистентности и негативным последствиям. Блокаторы ионных каналов (большая часть, так называемых, противосудорожных препаратов) могут инициировать эпилептогенез при гипердозировании и полипрагмазии, особенно при дефектах функции митохондрий и обеспечения энергообеспечения ЦНС, нарушениях функции печени, почек. Наибольшую опасность при митохондриальном происхождении эпилептогенеза представляют активно рекомендуемые вальпроаты, как правило, без обоснования механизма их действия и без учета метаболической гетерогенности эпилептогенеза. Вальпроаты нарушают функцию дыхательной цепи митохондрий, блокируют натриевый, калиевый, кальциевый ионные каналы (как возбуждающих, так и тормозных нейрональных систем), вместо того, чтобы их активировать при митохондриальой патологии, в результате инициируют фатальное развитие болезни. При митохондриальном генезе эпилепсии, после метаболически обоснованного варианта кетогенной диеты, может быть относительно полезен левитероцетам, модулирующий уровень внутриклеточного Са++. Изучение этиопатогенеза эпилепсии с помощью упрощенного нормального Гаусовского распределения показателей нейрохимических и клинических результатов исследований с выводами «наиболее эффективного препарата или наиболее недорогой их комбинации» бесперспективны, уводят мышление врачей от поиска причины эпилептиформных состояний и этиотропной терапии. В результате — гипердозирование и полипрагмазия, ятрогенное создание фармакорезистентности и инвалидизации пациента. Публикуются данные об одной трети ошибочных схем терапии, приводящих к фатальному исходу. По нашему мнению, этот процент гораздо выше. Реально, каждый случай уникален, необходима персонализированная терапия, предусматривающая физиологическое функционирование нейрональных систем ЦНС. В значительном числе случаев традиционные блокаторы ионных каналов противопоказаны и лишь усложняют течение болезни. Например, кому-то нужно назначить лишь таурин (особенно, если этот нейромодулятор, ингибирующий нейрональную активность, не синтезируется в организме пациента). Другому пациенту необходимы повышенные дозы витамина В5 (чтобы обеспечить, в частности, синтез ГАМК — основного тормозного медиатора). У третьего пациента страдает печень — формируется гипергомоцистеинемия (разрушающая мембраны и рецепторы нейронов, приводящая к аутоиммунному конфликту), гипераммониемия, разрушающая астроциты и нейроны —- необходимы В6, В12, фолиевая кислота, гепатопротекоры, нельзя назначать метионин (при высоких дозах, провоцирующий повышение уровня гомоцистеина), нельзя назначать глутамат натрия (нейротоксический яд, поддерживающий глутаматную эксайтотоксичность), нельзя рекомендовать употребление, имитирующих мясо продуктов, содержащих высочайшие концентрации этого вещества. У четвертого пациента мутированы ДНК митохондрий, не вырабатывается АТФ, чтобы обеспечивать потенциалы действия и гиперполяризацию нейронов — необходима ранняя ДНК-диагностика и сложная метаболическая терапия, включая кетогенную диету. У пятого пациента не работает траспортер GLUT1, переносящий глюкозу в ЦНС сквозь ГЭБ (резко снижается энергетическое обеспечение ЦНС) — необходимо быстро установить, что в крови ребенка глюкозы много, а в ЦСЖ ее мало или нет — необходимо быстрое включение альтернативного питания мозга кетоновыми телами с помощью кетогенной диеты и это подарит ребенку полноценную жизнь. У шестого пациента не катаболизируется глицин (нейромодулятор, активирующий NMDA рецепторы, провоцирующий при повышенном содержании в ЦНС нейрональную гипервозбудимость). Его уровень в этом случае в крови и ЦНС в 15—20 раз выше нормального — этому больному необходимы препараты, активирующие катаболизм глицина, и противопаказана глицинотерапия. У значительной части пациентов эпилептиформные состояния провоцируют гипогликемия или гипергликемия — терапия этих состояний, вызываемых разными причинами, сложна, требует глубокого метаболического обследования и специализированной помощи. Необходимость соблюдения этиотропного принципа терапии относится к лечению кетогенной диетой. Классический вариант КД (с высоким содержанием длинноцепочечных жирных кислот) показан при дефиците GLUT1 и пируватдегидрогеназы, но противопоказан при печеночной и почечной недостаточности, нарушении кетогенеза и кетолизиса, дефиците карнитин - альмитоилтрансферазы I. Терапию эпилептиформных состояний следует начинать с нормализации функции печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта; контроля за обеспечением ЦНС глюкозой или кетоновыми телами; с обеспечения микронутриентами (особенно, витаминами D, Bg, В12, фолиевой кислотой), макро-микроэлементами, таурином; инициации нейрогенеза и синаптическои пластичности. При невозможности углубленного метаболического и генетического диагноза во всех случаях эпилептиформных состояний необходима превентивная метаболическая терапия таурином, антиоксидантами, активаторами энергообеспечения ЦНС. После углубленного лабораторного и генеалогического обследования, адекватной метаболической терапии, при необходимости, можно пытаться назначать блокаторы ионных каналов без гипердозирования и полипрагмазии. Максимальная ценность ДНК-обследования в ранние периоды жизни, когда представляется возможность установить мутированный ген, вызвавший эпилептогенез, Далее эта возможность утрачивается вследствие накапливания большого количества мутаций de novo под влиянием полипрагмазии и средовых факторов (инфекции, токсикомании, дефекты диеты, старение). Решающее значение для эффективности лечения пациента имеет эрудиция и морально-этические качества врача. Накоплена колоссальная информация о гетерогенности патохимии эпилептиформных состояний (залог успешной терапии), для ее освоения и внедрения в клиническую практику потребуются интеллект и работоспособность врача, а также компьютерные программы, способные вступать в диалог с врачом и пациентом. В странах с высоким уровнем цивилизации 4% населения подвержены эпилептиформным проявлениям. Это означает, что в России 5,5 миллионов таких пациентов — профилактика и эффективная терапия этих состояний важнейшая государственная задача. Назрела необходимость и возможность создания эпилептологических центров, обеспечивающих углубленное исследование всех видов обмена и ДНК-диагностики с коллективами специалистов, способных использовать достижения современной медико-биологической науки во благо граждан и государства.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 21с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.79-99. Библ. 105 назв.
Просмотров: 3361