Ассоциация генетического полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы 677С>1 с шизофренией в популяции Европейской части России

Аннотация:

Целью исследования было изучение ассоциации генетического полиморфизма фолатного обмена метилентетрагидрофолатредуктазы 677С>Т с шизофренией у госпитализированных пациентов в популяции Европейской России (n=500) в сравнении с контрольной группой здоровых доноров крови (n=499). Также были изучены отдельные особенности шизофрении у пациентов с/без носительства дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T. Введение: При шизофрении чаще, чем в общей популяции, выявляются дефицит фолатов и полиморфизмы в генах фолатного цикла. Наиболее изучен полиморфизм MTHFR6770T: дефектный аллель Т делает носителя чувствительным к дефициту фолатов и способствует развитию биохимических нарушений. Согласно мета-анализам, носительство Т-аллеля MTHFR6770T при шизофрении встречается чаще, чем в общей популяции; при наличии генотипа MTHFR677TT вероятность заболевания шизофренией на 36% выше по сравнению с носительством генотипа СС. Однако результаты исследований в различных географических областях различаются: по данным Е. Zintzaras, ассоциация дефекта гена MTHFR6770T с шизофренией более выражена среди представителей монголоидной расы, чем европиоидной. В России аналогичных исследований не проводилось. Согласно Roffman J., носительство аллеля Т гена MTHFR677C>T ассоциировано с большей выраженностью негативных симптомов и исполнительного функционирования при шизофрении. Sazci A. et al. выявили ассоциацию носительства Т-аллеля с мужским полом при шизофрении, у женщин же достоверной разницы со здоровым контролем не обнаружили. Задачами данной работы было изучение ассоциации генетического полиморфизма MTHFR6770T с шизофренией в российской популяции путем сравнения с группой здоровых доноров крови; сравнительный анализ выраженности психопатологических симптомов, особенностей личностного и социального функционирования, соматических особенностей, а также особенностей течения заболевания у больных шизофренией, носителей различных аллелей в полиморфном локусе гена MTHFR 6770Т. Объект и методы исследования 500 пациентов с шизофренией, пребывающих в круглосуточном стационаре, и 499 здоровых доноров крови обследованы методом ПЦР на носительство аллелей полиморфизма MTHFR6770T (в возрасте от 18 до 65 лет, европиоидной расы, проживающие на территории Нижегородской области). У 150 пациентов (первых, включенных в исследование) изучены амбулаторные карты и архивные истории болезни, проведен сравнительный анализ особенностей клиники и течения заболевания у носителей аллеля Т (n=77) и генотипа MTHFR677CC (n=73). Часть пациентов обследованы с помощью психодиагностических шкал: PANSS (n=52), SANS (n=64), личностного и социального функционирования (PSP, n=76), Калгари для оценки депрессии при шизофрении (CDSS, n=62) и прошли тестирование с помощью батареи когнитивных тестов («Заучивание 10 слов», тесты Струпа, «тэппинг», вербальной беглости, упорядочивания букв и чисел, Мюнстерберга, «башня Лондона» и «шифровка» Векслера, n=66). 118 пациентов обследованы на наличие синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (СНДСТ). После формирования групп сравнения выборки были нормированы по полу, возрасту и длительности течения заболевания методом блоковой рандомизации. Результаты и их обсуждение Носительство дефектного аллеля Т значимо чаще встречалось у пациентов, чем у здоровых доноров: 255/500 против 219/499 (р=0,0287, хи2=4,79; OR=1,33, 95%С1 [1,037; 1,707]), независимо от пола и возраста. Обнаружено, что носительство дефектного аллеля Т у пациентов, обследованных в зимне-весенний период, встречается достоверно чаще, чем у пациентов, обследованных в летне-осенний период (56%, 150/270 против 46%, 103/223 соответственно, р=0,0476, Хи2=3,92 с поправкой Иетса на непрерывность). Анализ данных об обострении заболевания, отраженных в медицинской документации, подтвердил выявленную закономерность. У 139 из 150 пациентов был идентифицирован месяц обострения заболевания по анамнезу — по последнему году с единственной госпитализацией за год в результате обострения заболевания (исключались госпитализации по социальным показаниям): среди больных с обострением в зимне-весенний период носителей дефектного аллеля Т также достоверно больше (36/59, 61%), чем среди пациентов с обострением в летне-осенний период (34/80, 42,5%): р=0,047, Хи2 = 3,95 с поправкой Иетса на непрерывность. Носительство дефектного аллеля Т изучаемого генетического полиморфизма способствует развитию биохимических нарушений именно в условиях недостаточного поступления фолатов с пищей. Большее число обострений у носителей дефектного аллеля в зимне-весенний период (период наиболее вероятного гиповитаминоза по фолатам в России) позволяет предположить о роли дефицита фолатов в качестве фактора, способствующего развитию обострения хронической шизофрении у носителей дефектного аллеля Т; в таком случае, дополнительное назначение фолатов в зимне-весенний период данной категории больных может оказывать противорецидивный эффект, что требует специального изучения. Пациенты с носительством дефектного аллеля Т в отличие от пациентов с нормальным генотипом СС имели достоверно более высокие суммарные баллы по шкалам негативных синдромов (31,4 против 24,4 баллов, р=0,035) и общей психопатологии PANSS (57,0 против 46,0 баллов, р=0,0039), SANS (88,75 против 73,3 баллов, р=0,042), большую сумму баллов когнитивного кластера PANSS (28,7 против 22,2 баллов, р=0,014), большую выраженность отдельных симптомов PANSS и SANS, по данным литературы относящихся к кататонии, и суммарную оценку кататонических симптомов PANSS (26,0 против 20,3 баллов, р=0,013), а также меньший уровень личностного и социального функционирования по шкале PSP (37,2 баллов против 45,5, р=0,048). Различия не связаны с полом и возрастом пациентов, длительностью течения заболевания, выраженностью депрессивной симптоматики (6,9 против 6,3 баллов по CDSS, р=0,62; 12,4 против 11,9 баллов кластера PANSS «тревога-депрессия», р=0,71). Когнитивные нарушения, выявленные с помощью батареи когнитивных тестов, более выражены у носителей дефектного аллеля, но не достоверно. Пациентов с носительством дефектного аллеля от пациентов с нормальным генотипом также достоверно отличает более частое течение заболевания по непрерывному типу с момента манифестации: 59/76 против 41/68 случаев в группе сравнения (Xи2=4,3; р=0,038), более частое наличие в преморбиде диагнозов психопатологических расстройств и неврологических синдромов, специфических для детского возраста: 30/65 против 18/66 (Хи2=4,25: р=0,039), большая вероятность наступления недееспособности при сопоставимом возрасте и длительности течения заболевания: 17/71 против 7/71 в группе сравнения (Хи2=4,06, р=0,0439). Клинически значимый СНДСТ чаще выявлялся у пациентов с носительством Т-аллеля (42/60 против 24/58; Хи2=9,8, р=0,0017). У пациентов с СНДСТ генотип ТТ встречался более чем в 3 раза чаще, а гетерозиготное носительство аллеля Т — в 1,7 раз чаще, чем у пациентов без дисплазии. При носительстве аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T биохимические нарушения обмена фолатов поддаются коррекции. Поэтому выявление ассоциации этого генетического полиморфизма с шизофренией и различными ее аспектами ставит вопрос о возможности влиять на отдельные характеристики заболевания. Так J.Roffman et al. впервые продемонстрировали способность фолатов (витамина В9) улучшать негативные симптомы шизофрении при приеме в дополнение к основной фармакотерапии. Полученные в российской популяции результаты говорят о необходимости интервенционных исследований по изучению аугментации фолатами антипсихотической терапии шизофрении. Заключение Таким образом, носительство аллеля Т полиморфизма MTHFR6770T у больных шизофренией в российской популяции выявляется чаще, чем у здоровых доноров и ассоциировано с сезоном обострения заболевания; наличие Т-аллеля у больного шизофренией является предиктором развития ряда неблагоприятных характеристик заболевания (негативных и кататонических симптомов, непрерывного типа течения, социальной дезадаптации), что свидетельствует о необходимости исследования эффективности аугментации фолатами терапии шизофрении. При носительстве дефектного аллеля Т у пациентов достоверно чаще выявляется синдром соединительнотканной дисплазии, а в преморбиде — синдромы психопатологических расстройств и неврологических синдромов, специфических для детского возраста, что может служить маркером нарушений фолатного обмена уже при первом психотическом эпизоде. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости персонифицированного подхода при изучении шизофрении и внедрении результатов исследований в клиническую практику.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.13-15. Библ. 5 назв.
Просмотров: 30