Фармакогенетика антипсихотик-индуцированной тардивной дискинезии у больных шизофренией

Аннотация:

Проблема побочных эффектов применения долгосрочной фармакотерапии у пациентов с шизофренией имеет социальное значение. Патогенез развития лекарственно индуцированных двигательных расстройств недостаточно изучен. Целью работы было исследование вклада полиморфных вариантов генов нейромедиаторных рецепторов и генов системы цитохромов в развитие тардивной дискинезии у больных шизофренией. Проведено обследование 491 больных шизофренией, длительно получающих антипсихотическую терапию. В результате проведенных исследований были выявлены полиморфизмы генов, обладающих протективными или предиспонирующими эффектами в отношении тардивной дискинезии, что в перспективе может позволить прогнозировать риск развития нежелательных лекарственных реакций. Введение: Проблема побочных эффектов антипсихотиков имеет важную социальную значимость в связи с высокой частотой встречаемости расстройств на фоне применяемой фармакотерапии. Тардивная (поздняя) дискинезия (ТД) — хорошо известное осложнение долгосрочной терапии антипсихотическими препаратами (преимущественно классическими нейролептиками, блокаторами дофаминовых рецепторов), является потенциально необратимым, ухудшает качество жизни пациента и часто является причиной отказа пациентов от терапии. В среднем, тардивная дискинезия наблюдается у 20—30% пациентов, длительно получающих типичные традиционные нейролептики. Согласно результатам одного из последних зарубежных мета-анализов, проведенном на основании 41 исследования и включающем более 11 тысяч пациентов, получающих антипсихотическую терапию, средняя частота встречаемости ТД составляет 25,3%. Патогенез развития двигательных лекарственно индуцированных побочных эффектов до настоящего времени не известен, однако особая роль принадлежит генетическим факторам, которые могут быть основой чувствительности к ответу на терапию и развитию осложнений у многих пациентов. Гипотетически механизмы побочных эффектов могут быть связаны с функциональной активностью генов, участвующих в метаболизме лекарственных средств и генов-мишеней действия психотропных средств. Целью работы стало фармакогенетическое исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов нейромедиаторных рецепторов и генов системы цитохромов с развитием лекарственно-индуцированных дискинезий у больных шизофренией. Объект и методы исследования Проведено обследование 491 больных шизофренией, проходивших курс стационарного лечения в отделении эндогенных расстройств НИИ психического здоровья ТНИМЦ, Томской клинической психиатрической больнице, Кемеровской областной клинической психиатрической больнице и Читинской областной клинической психиатрической больнице. Работа выполнена с соблюдением протокола, утвержденного локальным этическим комитетом НИИ психического здоровья и в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследовании с участием людей в качестве субъектов (2000 г.). Антипсихотик-индуцированная тардивная дискинезия у больных шизофренией оценивались с использованием шкалы непреднамеренных двигательных расстройств (AIMS) на основании международного критерия Schooler и Капе. Результаты оценки по шкале AIMS были преобразованы в двоичную форму (наличие или отсутствие дискинезии). Сумма первых четырех показателей по шкале AIMS использована для оценки орофациолингвальной дискинезии (эти показатели включают мимику лица и области рта), сумма 5—7-го показателей соответствует выраженности лимбтранкальной дискинезии (движения конечностей и туловища). Генотипирование проведено по 29 полиморфным вариантам генов HTR2C, HTR3A, HTR3B, HTR6, HTR2A, HTR1A, HTR1B рецепторов серотонина, 28 полиморфизмам генов DRD1, DRD2, DRD2/ANKK1, DRD3, DRD4 рецепторов дофамина, 8 полиморфизмам генов системы цитохромов Р450 (CYP 1А2, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6) и полиморфизму гена второй фазы метаболизма лекарств глутатион-8-трансферазы GSTP1 методом ПЦР в реальном времени на приборе «StepOnePlus» (AppliedBiosystems, USA). Статистическая обработка результатов генотипирования проводилась с использованием пакета программ SPSS для Windows, версия 21.0. Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемых генов равновесному распределению Харди-Вейнберга использовался модифицированный критерий хи-квадрат. Сравнение частот генотипов и аллелей анализируемых групп проводили с помощью критериев Фишера. Результаты: Выявлены достоверные ассоциации полиморфных вариантов гена DRD3 как с фенотипическими подтипами дискинезий, так и со степенью выраженности. Полиморфизм rsl67770 ассоциирован с орофациолингвальной дискинезией (р=0,01751), степень выраженности ТД ассоциирована с двумя полиморфизмами этого гена (rs324035 и rsl67770). Изучение ассоциации полиморфизмов гена HTR2C с развитием ТД показало протективное значение аллеля А локуса rsl801412. Проведенный анализ полиморфных вариантов генов системы цитохромов выявил достоверные различия во встречаемости различных аллелей и генотипов полиморфного локуса CYP1A2*1F (С-163А, rs762551) среди групп пациентов с и без ТД. Частота встречаемости аллеля С в группе больных шизофренией с ТД в 1,3 раза выше, чем у больных шизофренией без ТД (Хи2 = 4.65, р<0.05). Частота встречаемости генотипа СС в 4 раза выше в группе больных шизофренией с ТД по сравнению с больными без ТД и составляет 13,6% у больных с двигательными расстройствами и 3,4% у больных без ТД (Xи2 =7.30, р<0.05). Различий в частотах встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов CYP2D6*3 и CYP2D6*4 в группе больных шизофренией с ТД и без ТД не выявлено. Однако, нами показана ассоциация полиморфного варианта CYP2D6*4 с лимбтранкальной ТД. Частота встречаемости аллеля А(*4) в группе больных с ТД в 1,5 раза выше, чем в группе без ТД. Частота встречаемости генотипа АА составила 4,3%, что в 5 раз превышает частоту данного аллеля в группе больных без ТД (хи2 = 5.25, р<0.05). Данные аллели связаны со снижением активности соответствующих ферментов, что может приводить к падению скорости биотрансформации нейролептиков, их длительной циркуляции в кровеносном русле и риску развития двигательных нарушений. Заключение: Таким образом, в результате проведенных исследований выявлены полиморфизмы генов, обладающих протективными или предиспонирующими эффектами в развитии тардивной дискинезии у больных шизофренией, что позволит в перспективе прогнозировать риск развития побочных расстройств и индивидуализирование подойти к выбору лекарственных средств, режиму их дозирования и к тактике ведения пациентов.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.19-21. Библ. 7 назв.
Просмотров: 35