Фармакогенетические предикторы неблагоприятных побочных реакций бензодиазепиновых транквилизаторов

Аннотация:

Введение: Синдром отмены алкоголя — одно из частых показаний к применению бензодиазепиновых транквилизаторов. Согласно многочисленным исследованиям, в метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19. Широко применяемый в России и странах СНГ бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам, БДХФБД) ранее не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. Пациенты и методы. В исследование было включено 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 суток, в течение которых пациенты принимали БДХФБД. От каждого пациента было получено 5 мл венозной крови для генотипирования: определение полиморфных вариантов генов CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746), CYP2C19*2 (681C>A, rs4244285), CYP2C19*3 (363C>A, rs4986893), CYP2C19*17(-806C>T, rsl2248560), CYP2C9*2 (rsl799853, 430C>T), CYP2C9*3 (1075A>C, rsl057910), CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097), ABCB1 3435C>T (rsl045642) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с применением коммерческих наборов реактивов (ООО «Синтол»), детектирующего амплификатора CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA). Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов UK.U. Анализ данных проводился в программном пакете SPPS Statistics 21.0. Результаты. Были установлены значимые ассоциации генетических полиморфизмов CYP3A5*3, CYP2C9*3, CYP2C19*2 и ABCBl 3435С>Т с отдельными нежелательными побочными реакциями по Шкале UKU. Носительство данных полиморфизмов ассоциировалось с нарушениями аккомодации, явлениями полиурии/полидипсии, запорами, ортостатическим головокружением. Не выявлено значимых ассоциаций CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2D6*4 с риском развития НПР при приеме БДХФБД. Заключение. Результаты проведенного исследования указывают на важную роль полиморфизмов CYP3A5*3, CYP2C9*3, ABCBl 3435С>Т как биомаркеров безопасности терапии СОА с применением БДХФБД. Введение: Синдром отмены алкоголя (СОА) — одно из частых показаний к применению бензодиазепиновых транквилизаторов. СОА развивается через несколько часов после полного прекращения или снижения количества употребления алкоголя, опасен риском развития опасных для жизни осложнений — судорожных припадков, алкогольных психозов. Согласно многочисленным исследованиям, в метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19. Имеются также указания на возможную роль CYP2D6 и CYP2C9. Полиморфизмы генов CYP2C19 и CYP2C9 значимо ассоциируются с риском развития нежелательных побочных реакций (НПР) при применении бензодиазепиновых транквилизаторов. Для отечественной наркологии проблема персонализации бензодиазепиновых транквилизаторов заключается также в том, что широко применяемый в России и странах СНГ бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам, далее — БДХФБД) не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. В настоящее время недостаточно изучен путь его метаболизма в гепатоцитах. Данное обстоятельство исключает возможность экстраполяции результатов зарубежных фармакогенетических исследований бензодиазепинов на российскую клиническую практику. Проблема персонализированного подхода к предупреждению НПР при применении бензодиазепинов у пациентов с СОА в России является актуальной и в настоящее время изучена недостаточно. Пациенты и методы исследования: Исследование проводилось в условиях наркологического стационара на базе ГБУЗ «МНПЦ Наркологии» ДЗМ. Было включено 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного синдрома отмены алкоголя (СОА) (F10.30 по МКБ-10). Включение в исследование происходило в первые 24 часа после госпитализации. Критерии включения: 1) возраст от 18 до 55 лет с целью исключения влияния возрастных особенностей на безопасность бензодиазепинов; 2) Отсутствие осложнений синдрома отмены алкоголя на момент госпитализации; 3) отсутствие коморбидного психического расстройства; 4) отсутствие противопоказаний для приема транквилизаторов из группы бензодиазепинов; 5) отрицательный экспресс-тест на наркотики при госпитализации; 6) Согласие пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) несоответствие любому из критериев включения; 2) наличие хронического соматического заболевания в стадии декомпенсации, требующего лечения в отделении интенсивной терапии. Критерии исключения: 1) развитие тяжелых осложнений синдрома отмены алкоголя: делирий, судорожные припадки; 2) выявление непереносимости транквилизаторов из группы бензодиазепинов; 3) отказ больного от продолжения участия в исследовании. Из медицинской документации извлекались результаты биохимического анализа крови при поступлении, путем беседы с пациентом собирались основные демографические данные и анамнестические особенности заболевания. Динамическое наблюдение за участниками исследования продолжалось 5 суток, согласно общепринятым клиническим рекомендациям и стандартам оказания медицинской помощи по купированию СОА. В этот период пациенты получали детоксикационную и медикаментозную терапию, в состав которой обязательно входил транквилизатор из группы бензодиазепинов. В 100% случаев применялся БДХФБД. На 6-е сутки оценивалось наличие НПР у участника исследования с использованием шкалы UKU Side-Effects Rating Scale, а также проводилось взятие 5 мл венозной крови. Из образцов крови была выделена нативная ДНК с использованием коммерческих наборов. Выделенная ДНК была заморожена при — 70°С и в дальнейшем использована для генотипирования. Определение полиморфных вариантов генов CYP3A5*3 (6986A>G, rs776746), CYP2C19*2 (681G>A, rs4244285), CYP2C19*3 (363G>A, rs4986893), CYP2C19*17 (-806C>T, rsl2248560), CYP2C9*2 (rsl799853, 430C>T), CYP2C9*3 (1075A>C, rsl057910), CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097), ABCB1 3435C>T (rsl045642) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с применением коммерческих наборов реактивов (ООО «Синтол»), детектирующего амплификатора CFX96 TouchTM Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, USA). Статистическая обработка данных проводилась в программном пакете SPSS Statistics 21.0. Для анализа количественных переменных применялся метод однофакторного дисперсионного анализа и критерий Манна-Уитни (для анализа подгрупп, при неравномерном распределении), анализ категориальных переменных проводился при помощи метода Хи-квадрат. Для определения достоверности различий между параметрами использовалась величина р<0,05, значения 0,05<р<0,09 были определены как «тенденция к достоверности». Результаты: Распространенность всех изученных полиморфизмов соответствовала закону Харди-Вайнберга. Полная информация о выборке пациентов и подробном анализе подгрупп представлена в соответствующих публикациях. Ниже суммированы наиболее значимые ассоциации генетических полиморфизмов с НПР в общей выборке (n=102) и подгруппе «Монотерапия БДХФБД». Полиморфизм CYP3A5*3 Общая выборка участников исследования (n=102). Анализ распределения степени выраженности отдельных НПР по шкале UKU между носителями GA и GG полиморфизма CYP3A5*3 установил значимые различия по пункту «Нарушения аккомодации» (16,7 vs 10,7%; р=0,028): значимо чаще данная НПР встречалась у носителей генотипа GA, причем только у них достигала сильной степени выраженности. Подгруппа «Монотерапия БДХФБД» (n=64). Анализ отдельных пунктов шкалы UKU смог выявить значимые различия только в большей степени выраженности НПР у больного по мнению врача у носителей генотипа GA (50% vs 18%; р=0,033). Полиморфизм CYP2C9*3 Общая выборка участников исследования (n=102). Носительство полиморфизма CYP2C9*3 значимо чаще ассоциировалось с наличием симптомов «Запор» (15,8% vs 1,2%; р=0,01) и «Ортостатическое головокружение» (26,3% vs 13,3%; р =0,003). Подгруппа «Монотерапия БДХФБД» (n=64). Полиморфизм CYP2C9*3 значимо чаще ассоциировался с наличием таких нежелательных событий, как «Запор» (13,3% vs 0%; р=0,034) и «Ортостатическое головокружение» (26,7% vs 12,2%; р=0,002). Полиморфизм CYP2C19*2 Общая выборка участников исследования (n=102). Среди пациентов с вариантным генотипом GA+AA полиморфизма CYP2C19*2 значимо чаще наблюдались такие НПР, как «Полиурия/Полидипсия» (37,5% vs 28,2%; р=0,016) и «Сердцебиение/Тахикардия» (16,7% vs 3,8%; р=0,018). Подгруппа «Монотерапия БДХФБД» (n=64). Проведенный анализ отдельных НПР не установил значимых различий между пациентами с CYP2C19*2. Полиморфизм АВСВ1 3435С>Т Общая выборка участников исследования (n=102). НПР «Снижение концентрации внимания» значимо чаще отмечался у носителей аллели С (СС — 27,3%, СТ — 26,4%, ТТ — 14,8%; р=0,031), такая же закономерность отмечена для «Полиурии/полидипсии» (СС — 36,4%, СТ+ТТ — 28,7%; р=0,048). Однако, другой пункт шкалы UKU — «Увеличение интенсивности сновидений» — был значимо ассоциирован с носительством аллели Т (ТТ — 44,4%, СТ — 50,9%, СС — 27,3%; р=0,026), генотип ТТ, в свою очередь, был значимым фактором риска «Снижения настроения» (ТТ — 40%, СС+ТТ — 19,5%; Р=0,046). Общая выраженность всех НПР по мнению пациента была выше у носителей гомозиготы СС (СС — 50%, СТ+ТТ — 28,7%; р=0,013). Подгруппа «Монотерапия БДХФБД» (n=64). Только при сравнении генотипов ТТ и СТ+СС выявлена значимая связь носительства генотипа 11 с «Фоточувствительностью» (11,5% vs 0%; р=0,027). Не обнаружено значимых ассоциаций полиморфизмов CYP2D6*4, CYP2C9*2, CYP2C19*17 с риском развития НПР при применении бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА. Заключение: Результаты проведенного исследования указывают на важную роль полиморфизмов CYP3A5*3, CYP2C9*3, АВСВ1 3435С>Т как биомаркеров безопасности терапии СОА с применением БДХФБД. Носительство данных полиморфизмов необходимо учитывать при персонализации БДХФБД для снижения риска развития НПР.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.22-25. Библ. 13 назв.
Просмотров: 69