Фармакогенетика терапии синдрома зависимости от опиатов пролонгом налтрексона

Аннотация:

Цель исследования: выявить влияние полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования с двойной маскировкой. Материалы и методы: 306 больных опийной наркоманией были рандомизированы в 3 группы (102 человека в каждой). Больным 1-й группы назначался имплантат налтрексона (3 имплантации с интервалом 2 месяца, т.е. всего на 6 мес.) и таблетки плацебо, больным 2-й группы — плацебо-имплантат и пероральный налтрексон (50 мг/сутки), а больным 3-й группы — двойное плацебо (имплантат и таблетки). При включении в исследование у всех участников была забрана проба крови для генетического анализа. Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRK1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Результаты: Вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bP (р=0,05; OR(95% ДИ) = 3.3(1.1-10.1); аллель С DRD2NcoI (р=0,051 OR(95% ДИ) = 2,86 (1,09-7,52); генотип 9.9 DATVNTR40bp (р=0,04; RR(95%CI) = 1,4(1,3-1,5)); напротив, варианты полиморфизма (СС+СГ)-(ТТ)) по сочетанию генов (OPRK1- DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р=0,004; OR(95% ДИ) = 7.4 (1.8-30.4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера, р=0,016). В группе перорального налтрексона носители этих же вариантов (OPRK.1- DRD2Ncol) имели более высокую вероятность завершения программы лечения (р=0,016), однако эффект был обратным в группе двойного плацебо (р=0,015) и не проявлялся вообще в группе с имплантатом налтрексона (р=0,33). Заключение: имплантат налтрексона является высокоэффективным препаратом для лечения опийной наркомании, превосходящим по эффективности пероральный налтрексон и плацебо-имплантат. Показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистетных к терапии пациентов, что может повысить эффективность лечения. Налтрексон является конкурентным антагонистом мю-опиоидных рецепторов, который блокирует действие экзогенных опиатов. Эффект одной таблетки (50 мг) длится от 24 до 36 часов, причем даже при длительном использовании данного препарата не развивается толерантность к его блокирующему действию. Пероральная лекарственная форма налтрексона является достаточно эффективным средством для стабилизации ремиссий опийной наркомании только при условии контроля приверженности терапии (комплаенса) родственниками больных, однако это далеко не всегда возможно, и, в общем случае, низкий комплаенс существенно ограничивает эффективность лечения. Пролонгированные лекарственные формы налтрексона (инъекционная — вивитрол и имплантируемая — продетоксон) увеличивают эффективность лечения зависимости от опиатов в первую очередь за счёт того, что они, в определённой мере, позволяют преодолеть проблему комплаенса в силу отсутствия необходимости при их использовании ежедневного приема препарата и регулярного внешнего контроля такого приема. Однако эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании пролонгами налтрексона остается не одинаковой для разных больных, и только 53% больных завершают шестимесячный курс терапии как в случае применения вивитрола, так и продетоксона. Мы предположили, что эффективность фармакотерапии налтрексоном может зависеть от генетических особенностей индивидуума. Фармакогенетический подход предполагает анализ различий между пациентами в эффективности препарата в зависимости от генетических различий в биологических системах, отвечающих за его фармакодинамику и фармакокинеику. Высокие действующие концентрации налтрексона в крови в течение длительного периода времени, которые обеспечивает имплантат налтрексона — продетоксон, скорее всего, нивелируют возможные различия в фармакокинетике, связанные с системами биотрансформации. Напротив, возможные генетические различия в фармакодинамике могут оказаться критическими в плане эффективности препарата и остаются малоизученными. Генетическое разнообразие популяции обеспечивается за счет полиморфных вариантов генов человека — однонуклеотидных замен (SNP) и других вариантов (делеций, дупликаций, повторяющихся последовательностей нуклеотидов). Ряд полиморфных вариантов кодируют измененный продукт, другие, как предполагают, могут оказывать влияние на экспрессию генов. Популяционные частоты встречаемости полиморфизмов достаточно высоки, что позволяет предполагать их роль в развитии многих мультифакториальных заболеваний, в том числе и зависимости от опиатов. Эффективность терапии таких заболеваний также может зависеть от тех или иных полиморфизмов в одном или нескольких генах и их сочетаний. В целях анализа генетического влияния на фармакодинамику налтрексона в условиях применения пролонгированной формы логично проводить выбор генов-кандидатов на основе патогенетического подхода. С одной стороны, необходимо изучить гены, кодирующие мишень препарата — опиоидные рецепторы. Хорошо известный единичный нуклеотидный полиморфизм (SNP) A118G в экзоне 1 гена опиоидного рецептора типа мю (OPRM1), приводит к замене аминокислоты и является функциональным: рецепторы, кодируемые вариантом аллеля 118G, связывают эндогенный опиоидный пептид бета-эндорфин с трехкратно большим аффинитетом, чем рецепторы-прототипы. Имеются данные, подтверждаемые мета-анализом, о связи этого варианта с эффективностью терапии налтрексоном у больных алкоголизмом. Мю- и дельта-опиоидные рецепторы могут опосредовать подкрепляющие эффекты опиоидов, а каппа-рецепторы опосредуют их негативные эффекты. С другой стороны, в анализ должны быть включены гены, контролирующие дофаминовую (ДА) нейромедиаторную систему, которая является нейрохимической основой «системы награды» мозга и патофизиологическим субстратом наркомании. Этот подход дает обнадеживающие результаты. Учитывая физиологическую близость, взаимный контроль, модулирующие влияния и множественные взаимосвязи дофаминовой и эндогенной опиоидной систем головного мозга, разумно рассматривать полиморфизмы генов этих систем в комплексе и проанализировать сочетания полиморфных вариантов разных генов у одного индивидуума. В нашем исследовании для изучения фармакогенетики стабилизации ремиссии опийной наркомании с помощью различных лекарственных форм налтрексона (имплантата (продетоксона) и пероральной лекарственной формы) были выбраны пятнадцать полиморфизмов, для которых ранее была показана связь с опийной наркоманией, в следующих генах: опиоидные рецепторы типов мю (OPRM1) и каппа (OPRK1); фермента катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ), фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH); дофаминовых рецепторов типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4); транспортера (трансмембранного переносчика) дофамина (DAT1). Цель исследования: выявить влияние полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования с двойной маскировкой. Пациенты и методы исследования 306 больных опийной наркоманией были рандомизированы в 3 группы (102 человека в каждой). Больным 1-й группы назначался имплантат налтрексона (3 имплантации с интервалом 2 месяца, т.е. всего на 6 мес.) и таблетки плацебо; больным 2-й группы — плацебо-имплантат и пероральный налтрексон (50 мг/сутки); больным 3-й группы — двойное плацебо (имплантат и таблетки). При включении в исследование у всех участников была забрана проба крови для генетического анализа. Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRK1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка — трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Результаты Вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bp (р = 0,05; OR(95% ДИ) = 3.3(1.1-10.1); аллель С DRD2NcoI (р = 0,051 OR(95% ДИ) = 2,86 (1,09-7,52); генотип 9.9 DATVNTR40bp (р = 0,04; RR(95%CI) = 1,4(1,3-1,5)); напротив, варианты полиморфизма (СС+СТ)-(ТТ)) по сочетанию генов (OPRK1- DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р = 0,004; OR(95% ДИ) = 7.4 (1.8-30.4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера, р = 0,016). В группе перорального налтрексона носители этих же вариантов (OPRKl-DRD2Ncol) имели более высокую вероятность завершения программы лечения (р = 0,016), однако эффект был обратным в группе двойного плацебо (р = 0,015) и не проявлялся вообще в группе с имплантатом налтрексона (р = 0,33). Локус DRD4 120 гена дофаминового рецептора типа 4 связывают с симптомокомплексом поиска новизны, что может быть одной из важных причин срывов. Имеются важные данные о функциональности полиморфизма DRD4120bp, расположенного близко к промотерной области гена и существенно влияющего на специфичную экспрессию гена DRD4. Возможно, имеет значение и сниженная транскрипционная активность L-аллеля, что может нарушать функционирование систем долговременной регуляции рецепторной активности и, как результат, изменять постсинаптический ответ на ДА. Пресинаптическая регуляция ДА нейромедиации также может быть изменена влиянием Т-аллеля по локусу NcO гена дофаминового рецептора типа 2, который, возможно, имеет влияние на регуляцию экспрессии гена. Наши данные подтверждают сообщения, о том, что А9-аллель по локусу VNTR40bp гена DAT может предрасполагать к срыву, особенно в ранней абстиненции, после детоксикации, в самый тяжелый период ремиссии. Возможно, носители аллеля А9 генетически отличаются от прочих в функционировании ДА системы в процессе предвкушения и получения вознаграждения. Согласно данным, полученным при использовании функционального магнитно-резонансного исследования, носители А9 обнаружили наивысшую активность транспортера ДА в хвостатом ядре и вентральном стриатуме в течение предвкушения вознаграждения и латеральной префронтальной коре и среднем мозге во время получения вознаграждения. Важно, что нам удалось выявить эффект отдельных полиморфных аллелей, что говорит о существенном влиянии полиморфизма генов дофаминовых рецепторов типов 2 и 4 на эффективность терапии опийной наркомании налтрексоном. Существенно, что все гены, обнаружившие эффект, кодируют ключевые элементы ДА-системы (рецепторы и белок-переносчик), что заставляет предполагать мощное влияние патологии ДА-системы и, как следствие, сильного влечения к наркотику у этих больных на низкую эффективность терапии как налтрексоном, так и плацебо. Этот факт вновь подтверждает, уже на генетическом уровне, ведущую роль ДА мезолимбической системы в патогенезе опийной наркомании и дает возможность выделения носителей этих генетических вариантов в отдельную группу высокорезистентных к терапии пациентов. Значительное влияние сочетаний полиморфных генотипов по двум генам на эффективность лечения, независимо от вида терапии, представляет серьезный интерес. Прежде всего, обращает на себя внимание вариант генотип СС по локусу DRD2C957T: при его одновременном наличии вместе с разными полиморфизмами генов опиоидных рецепторов (OPRK1 (СС + СТ), OPRM11 (СС), OPRM13 (АА)) и СОМТ (GG+GA), пациент имеет более высокий шанс завершения программы лечения, не зависимо от группы лечения. Интересно, что ряд работ связывают локус DRD2C957T с проявлением черты личности «коооперативность», что в контексте дизайна нашего исследования может быть ключевым фактором удержания в программе. Одновременно, гомозиготы СС по этому локусу испытывают трудности с обучением и формированием навыков, что может парадоксально также увеличить их шансы удержания в программе. Сочетание полиморфизмов генов дофаминового рецептора типа 2 DRD2TaqI (ТТ) с полиморфизмами генов опиоиодного рецептора типа мю OPRM1_3 (АА) и функциональным полиморфизмом гена фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH Fau (СТ+ТТ)) повышает вероятность завершения программы лечения. Интересно, что Т-аллель локуса DRD2TaqI — наиболее вероятный и обсуждаемый полиморфизм, влияющий на генетический контроль развития аддиктивных состояний. Предполагают, что он связан с ситуацией гиподофаминэргической нейротрансмиссии как генетически обусловленным условием высокого риска развития аддиктивных состояний, в том числе и опийной наркомании. Возможно, снова проявляется модулирующее влияние каппа-рецепторов на ДА систему. Сообщают о роли генотипа -1021ТТ в утяжелении течения опийной наркомании, если она уже началась. Возможно, в данном случае, большая тяжесть течения заболевания как раз способствует удержанию пациента в программе. Наиболее важный позитивный результат нашего исследования — выявление различных и хорошо различимых фармакогенетических эффектов сочетания полиморфизмов двух систем — дофаминовой и опиоидной, что можно считать одним из прямых доказательств их совместного влияния на эффективность терапии налтрексоном. Пациенты — носители аллеля С по локусу OPRK1 каппа-опиоидного рецептора (генотипы СС и СТ) и, одновременно, гомозиготные по аллелю Т локуса DRD2Ncol (генотип ТТ) имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с носителями аллеля С (генотипы СС и СТ) вне зависимости от вида терапии. Возможно, это можно объяснить ролью каппа-рецепторов в опосредовании негативных эффектов опиоидов и модулирующим эффектом каппа-рецепторов на ДА-нейромедиацию и, в частности, на функционирование ДА-рецепторов. Это же сочетание полиморфизмов оказалось единственным, обнаружившим влияние на эффективность разных видов терапии. В группе пациентов, получавших пероральный налтрексон, носители этого генетического варианта имеют достоверно более высокую вероятность удержания в программе лечения, в группе плацебо выявлен обратный эффект, а в группе пациентов с имплантатом налтрексона эффекта нет, имплантат как бы «нивелирует» эффект генов. Возможно, этот факт является прямым доказательством фармакогенетического влияния на реакцию пациента на препарат. Не исключено, что в основе такого фармакогенетического эффекта на уровне фармакодинамических процессов могут лежать глубинные механизмы генетического контроля, прежде всего генами ДА системы, черт личности, темперамента и характера. В контексте дизайна и цели нашего исследования наибольшее значение имеют черты личности, обеспечивающие высокий или низкий комплайенс к терапии. С учетом специфики контингента больных опийной наркоманией, низкий комплайенс полностью нивелирует терапевтические усилия и даже эффективный препарат может не оказывать эффекта. Возможно, обнаруженное нами сочетание полиморфизмов генов OPRK1 и DRD2 способствует высокому комплайенсу пациентов, что проявляется при назначении перорального налтрексона: пациенты принимают препарат по назначению врача и успешно удерживаются в ремиссии. Эффект в группе перорального налтрексона достаточно сильный, чтобы проявится в общей группе пациентов, остающихся в ремиссии, вне зависимости от вида терапии. При наличии имплантата налтрексона, когда проблема комплайенса решена и препарат поступает в организм вне зависимости от воли пациента, эффект «гены-комплайенс» исчезает и эти пациенты ничем не отличаются от прочих. Если пациенты получают плацебо, то, вероятно, уже после первых приемов препарата, не обнаруживая никакого эффекта, эти пациенты резко меняют свое отношение к терапии и быстро выбывают из программы, возвращаясь к употреблению наркотика. Очевидно, что такие пациенты, также как и высокорезистентные к терапии, требуют специфического подхода. Заключение: Таким образом, показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией имплантатом налтрексона, что не только подчеркивает их взаимную зависимость, но и заставляет сфокусироваться на их одновременном изучении в аспекте эффективной терапии аддиктивных состояний. Полиморфные варианты генов ДА-системы определяют эффективность терапии опийной наркомании налтрексоном не зависимо от лекарственной формы препарата. Сочетания полиморфизмов генов ДА-системы и опиоидных рецепторов определяют эффективность терапии как не зависимо от формы препарата, так и специфично для пероральной формы и имплантата налтрексона. Применение имплантата налтрексона позволяет устранить генетическое влияние на удержание в программе терапии. По результатам генотипирования возможно выявление высоко-резистетных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением препарата может повысить эффективность лечения.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.34-38. Библ. 0 назв.
Просмотров: 517