Комбинированные эффекты генов дофаминового рецептора типа 2 и цитохромов CYP2D6 у пациентов с шизофренией в условиях реальной клинической практики психиатрического стационара

Аннотация:

Цель. Оценить зависимость среднесуточных доз антипсихотиков от числа функционально полноценных аллелей гена CYP2D6 при применении антипсихотиков в условиях реальной клинической практики. У 226 стационарных пациентов славянской этнической принадлежности с диагнозом «параноидная шизофрения» (F 20.0, МКБ-10) (средний возраст — 39 лет (95% ДИ 37-41), доля женщин — 46,5%, проводили генотипирование по полиморфизмам генов CYP2D6 (*3, *4, *5, *6, *1XN) и DRD2/ANKK1 TaqlA. Ретроспективно в рамках натуралистического дизайна оценивали дозы антипсихотиков, применяемых в течение всей госпитализации. Для сравнения средних суточных доз антипсихотиков проводили пересчет фактической дозы в хлорпромазиновые эквиваленты и DDD (defined daily dose). Результаты: В группе пациентов — носителей аллеля А1 (Т) DRD2/ANKK1 TaqlA (генотипы СТ или ТТ), различия средних суточных доз антипсихотиков оказались значимыми с ростом средних суточных доз в ряду слабые — быстрые — ультра быстрые метаболизаторы (для аминазинового эквивалента р — 0,004, для DDD р = 0,06). Только в группе медленных метаболизаторов пациенты с генотипом СТ получали фактические достоверно меньшие дозы антипсихотиков, чем носители генотипа СС (р = 0,02). Заключение: У пациентов психиатрического стационара с шизофренией статус метаболизатора по генотипу CYP2D6 влияет на фактическую среднюю суточную дозу антипсихотиков только при наличии аллеля А1 (Т) по полиморфному локусу DRD2/ANKK1 TaqlA. Оценка комплексного фармакогенетического статуса пациентов по генам метаболизма антипсихотиков и генам мишеней антипсихотиков до начала терапии может быть полезна для снижения риска побочных эффектов антипсихотиков и фармакоэкономической оценки работы психиатрического стационара. Введение: В Российской Федерации в 2013 г. было зарегистрировано 491 924 больных шизофренией, что составило 342,8 чел. на 100 тыс. населения или 0,34% от популяции, при этом около половины пациентов с расстройствами шизофренического спектра госпитализировались в стационарные учреждения психиатрической службы Российской Федерации (215 291 чел. или 150 чел. на 100 тыс. населения). Показано, что у 20—50% пациентов с шизофренией стабильная ремиссия на фоне проводимого лечения не достигается, около четверти пациентов, получающих лечение в амбулаторных условиях, имеют полную ремиссию. Учитывая высокий уровень госпитализации и повторности госпитализаций, а также экономические последствия неэффективной терапии, вопрос о повышении эффективности терапии шизофрении представляется крайне актуальным на сегодняшний день. Наличие генетических полиморфизмов в генах белков цитохромов Р450 приводит к существенным межиндивидуальным различиям метаболической активности фермента, оказывая влияние на фармакокинетику препаратов, их эффективность и безопасность. Рецепторы дофамина (ДА) — основная мишень антипсихотиков (АП), большинство фармакогенетических исследований фармакодинамики АП посвящены влиянию генетических полиморфизмов в генах ДА-рецепторов, имеются убедительные данные о влиянии на эффективность АП некоторых полиморфизмов генов ДА рецепторов второго типа (DRD2) и третьего типа (DRD3). Несмотря на большое количество исследований в этой области, имеются лишь единичные попытки использования этих знаний в повседневной клинической практике в психиатрии. Мы предположили, что средние дозы антипсихотиков могут быть связаны с особенностями фармакогенетики АП. Важной задачей является анализ в одном исследовании и у одних и тех же пациентов фармакогенетических особенностей фармакокинетики (CYP2D6) и фармакодинамики (DRD2). Цель исследования: оценить влияние полиморфизмов в гене изофермента цитохрома Р450 CYP2D6 и гене дофаминового рецептора 2-го типа (DRD2/ANKK1 TaqlA) на средние суточные дозы антипсихотиков в условиях реальной клинической практики психиатрического стационара. Пациенты и методы: Настоящее исследование представляет собой продолжение ранее выполненной работы с включением в исследование дополнительного числа пациентов. В исследовании приняли участие 331 пациент, славянской этнической принадлежности, находившиеся на стационарном лечении в СПБ ГБУЗ «Городская психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко». В исследование не вошли пациенты, у которых были выявлены: наличие в анамнезе хронических заболеваний печени (алкогольный гепатит, хронические вирусные гепатиты); нахождение в стационаре по социальным показаниям; сопутствующий прием индукторов микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, карбамазепин); применение производных бензодиазепина (кроме феназепама). В итоговой выборке из 226 пациентов средний возраст составил 39 лет (95% ДИ 37-41), доля женщин — 46,5%. Клинические и анамнестические данные о пациентах были получены из медицинских карт стационарного больного. У каждого пациента фиксировали терапию, получаемую в текущую госпитализацию, а именно: применяемые виды АП, корректоры ЭПН (тригексифенидил) и другую сопутствующую терапию, дозы, путь введения, длительность терапии. Образцы ДНК пациентов, полученных из венозной крови путем фенол-хлороформной экстракции генотипировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гидролизом эндонуклеазой рестрикции (локус DRD2/ANKK1 TaqlA, rsl800497). Для генотипирования аллелей гена цитохрома CYP2D6 *3 (rs35742686), *4 (rs3892097), *6 (rs5030655) использовали метод аллель-специфичной ПЦР. Наличие аллелей *5 и *1xN (делеция и дупликация гена CYP2D6, соответственно) определяли с помощью, т.н. ПЦР длинных фрагментов, как описано ранее. Частота встречаемости медленных метаболизаторов (СМ) составила 3,9%, быстрых метаболизаторов (БМ) — 92,4%, ультрабыстрых метаболизаторов (УМ) — 3,5%. Частота носителей генотипов по локусу DRD2/ANKK1 TaqlA (rsl800497) составила: СС — 63,3%, СТ — 28.3%, ТТ — 8,4%. Частота встречаемости полиморфного аллеля Т составила 22,5%. В итоговой выборке не было ни одного пациента, относящегося к группе ММ и имевшего генотип 11. Для целей сравнения средних суточных доз проводили перерасчет фактической антипсихотика в аминазиновые эквиваленты, а также рассчитывали среднее количество установленных суточных доз (defined daily dose — DDD) согласно методологии ВОЗ. Результаты: В группе пациентов с генотипами СТ и ТТ различия средних суточных доз антипсихотиков оказались значимыми между ММ, БМ и УМ, при этом большее число функциональных аллелей CYP2D6 сопровождалось большими средними суточными дозами (р=0,004). Однако мы не наблюдали подобной закономерности в группе пациентов — носителей генотипа СС. Описанные различия средних суточных доз в зависимости от статуса метаболизатора у носителей аллеля Т (генотипы СТ и 11) по локусу DRD2/ANKK1 TaqlA сохранялись на уровне тенденции и при оценке средних суточных доз по другому критерию — DDD. В группе пациентов с генотипами (СТ и ТТ) имелась тенденция к различию средних суточных доз антипсихотиков (DDD/сут.) между слабыми, быстрыми и ультрабыстрыми метаболизаторами, при этом большее число функциональных аллелей CYP2D6 в геноме сопровождалось большими средними суточными дозами (р=0,06). Однако мы не наблюдали подобной закономерности в группе пациентов с генотипом СС (р=0,32). Заключение: Для пациентов психиатрического стационара достоверная связь между статусом метаболизатора и средними суточными дозами антипсихотиков характерна лишь для группы пациентов — носителей аллеля А1(Т) (генотипы СТ и ТТ) по полиморфному локусу DRD2/ANKK1: с ростом средних суточных доз в ряду медленные — быстрые — ультрабыстрые метаболизаторы. Оценка комплексного фармакогенетического статуса пациентов по генам метаболизма АП и генам мишеней АП до начала терапии может быть полезна для снижения риска побочных эффектов АП и фармакоэкономической оценки работы психиатрического стационара.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.39-41. Библ. 11 назв.
Просмотров: 33