ВЗАИМОСВЯЗЬ ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ОЖИРЕНИИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ВЫСОКОГО И ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО РИСКА

Аннотация:

Цель. Изучение содержания FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов (Тгед) при избыточной массе тела и ожирении у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) высокого и очень высокого риска, и взаимосвязи содержания Тгед о параметрами обмена углеводов и липидов. Материал и методы. Было проведено одномоментное поперечное исследование, в которое вошли 39 пациентов с АГ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска о антропометрическими признаками избыточной массы тела и ожирения 1 степени. Для идентификации Тгед определяли внутриклеточную экспрессию транскрипционного фактора FoxP3. В сыворотке крови определяли содержание С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCPB), лептина, адипонектина, параметры липидного и углеводного обмена. Результаты. По данным ROC-анализа, содержание FoxP3+ Treg менее 3,18% позволяет идентифицировать пациентов с концентрацией hsCPB >3 мг/л (чувствительность определения — 74%; специфичность — 68%). Были выделены подгруппы, различающиеся по содержанию FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов (подгруппа 1: пациенты с уровнем FoxP3+ Тгед <3,18%; подгруппа 2: пациенты с уровнем FoxP3+ Тгед >3,18%). У пациентов подгруппы 1 была выявлена прямая взаимосвязь между содержанием FoxP3+ Treg-лимфоцитов и ХС-ЛВП (Rs=0,564; р=0,012). Женщины подгруппы 1 характеризовались большей окружностью талии по сравнению с женщинами в подгруппе 2 (р=0,025), тогда как у мужчин обеих подгрупп различия по окружности талии отсутствовали. В подгруппе 1 пациенты-мужчины характеризовались более низким содержанием ХС-ЛВП по сравнению с женщинами (р=0,005), однако, эти различия отсутствовали в подгруппе пациентов с содержанием FoxP3+ Тгед >3,18%. Среди пациентов подгруппы 2 содержание FoxP3+ Treg у мужчин проявляло тенденцию к более высоким значениям, в сравнении с женщинами. Заключение. У пациентов с АГ высокого и очень высокого риска при наличии избыточной массы тела и ожирения 1-й степени впервые установлена ассоциация между содержанием Treg-лимфоцитов и концентрацией ЛВП, что реализуется в случае выраженной активации процессов субклинического воспаления. Обнаружены тендерные особенности потенциальных механизмов увеличения содержания FoxP3+ Treg-лимфоцитов. Выявленные в нашем исследовании взаимосвязи обосновывают возможность разработки новых подходов к стратификации кардиометаболического риска. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ожирение, FoxP3+ Т-регуляторные лимфоциты, липопротеины высокой плотности, С-реактивный белок, ген дерные различия. Ожирение является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний и зачастую ассоциируется с другими факторами риска, такими как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) 2 типа, дислипидемия. Гиперплазия жировой ткани, особенно, висцеральных депо, сопровождается развитием хронического субклинического воспаления, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа. Данные последних исследований указывают на важную патогенетическую роль Т-регуляторных лимфоцитов (Treg) в модуляции воспаления при ожирении. Treg поддерживают иммунную толерантность, подавляя работу клеток адаптивного (Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов) и врожденного иммунитета (Ml-макрофагов, нейтрофилов). Treg характеризуются внутриклеточной экспрессией транскрипционного фактора FoxP3, обладают атеропротективными свойствами и широко представлены в висцеральной жировой ткани, однако при развитии ожирения их количество и функциональная активность снижаются. Большинство исследований, посвященных изучению FoxP3+ Treg-лимфоцитов при ожирении, выполнено на экспериментальных моделях и посвящено анализу содержания Treg, локализованных в жировых депо. В то же время, данные о циркулирующих Treg, их взаимосвязи с другими маркерами хронического субклинического воспаления и метаболическими параметрами при ожирении у пациентов с АГ являются весьма немногочисленными. Целью исследования стало изучение содержания FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов при избыточной массе тела и ожирении у пациентов с АГ высокого и очень высокого риска, и их взаимосвязи с параметрами обмена углеводов и липидов. Материал и методы: На базе НИИ кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра (директор — академик РАН С. В. Попов) в отделении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (руководитель — проф. Е. Н. Павлюкова) было проведено одномоментное поперечное исследование, в которое вошли 39 пациентов с АГ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, из которых у 16 пациентов были зарегистрированы антропометрические признаки избыточной массы тела (индекс массы тела (ИМТ) 25-29 кг/м ) и у 23 пациентов — признаки ожирения 1 степени (ИМТ 30-35 кг/м ). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ кардиологии. Всем пациентам проводили комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование для верификации диагноза, исключения вторичных форм АГ, определения сочетания метаболических факторов риска и уточнения состояния органов-мишеней. Диагноз АГ и стратификация риска больных устанавливались на основе действующих рекомендаций по управлению АГ. Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Критериями исключения из исследования являлись аорто-коронарное шунтирование в анамнезе; острые сосудистые осложнения давностью менее 6 месяцев (острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда); ожирение 2 степени и выше (ИМТ >35 кг/м ); подтвержденные вторичные формы артериальной гипертензии; тяжелая сопутствующая патология (печеночная, почечная недостаточность, онкологические заболевания); клинические и лабораторные признаки острого воспаления; отказ от участия в исследовании. Все обследованные пациенты получали регулярную комбинированную антигипертензивную терапию, позволяющую достигать целевых значений артериального давления (АД). Пациенты с ИБС получали также бета-адреноблокаторы и общепринятую терапию других классов. Пациенты с СД 2 типа получали стандартную сахароснижающую терапию. Межгрупповых различий по частоте приема статинов выявлено не было. Материалом для исследования являлась венозная кровь, взятая утром натощак. Для идентификации Treg определяли внутриклеточную экспрессию транскрипционного фактора FoxP3 (все реагенты для фенотипирования клеток — Becton Dickinson,; США). Пробы анализировали на проточном цитометре FACS Calibur (Becton Dickinson, США). Результаты учитывали по проценту клеток от CD4+-лимфоцитов. В сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли содержание инсулина, С-пептида инсулина (оба набора — AccuBind, США), С-реактивного белка высокочувствительным методом (hsCPB, набор Вектор-БЕСТ, Россия), лептина и адипонектина (оба набора — Mediagnost, Германия). Концентрацию глюкозы определяли глюкозооксидазным методом. Определяли степень инсулинорезистентности путем расчета индекса НОМА (Homeostasis model assessment). Исследовали липидный спектр крови (содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), соотношение ХС-ЛНП/ХС-ЛВП) (наборы ЗАО "Диакон-ДС", Россия). Иммунотурбидиметрическим методом определяли процентное содержание гликозилированного гемоглобина (НЬА) в крови (DiaSys, Германия). Статистическую обработку результатов провод с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows Для определения характера распределения napaметров в выборках использовали критерий Шапиро-Уилкса. Результаты представляли в виде медианы и интеркваритльного размаха (Me (х; у)). Оценку достоверности различий между выборками проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Различия считали значимыми при уровне р<0,05. Результаты: Пациенты с избыточной массой тела и ожирением не различались по основным клинико-метаболическим характеристикам, за исключением значений ИМТ и окружности талии. Выявлена тенденция к увеличению содержания лептина у пациентов с ожирением, однако концентрации hsCPE и содержание FoxP3+ Treg были сопоставимыми (р>0,05). Дальнейший анализ был проведен в объединенной выборке пациентов с избыточной массой тела и ожирением 1 степени. Известно, что увеличение содержания hsCPB более 3 мг/л является общепризнанным маркером высокого кардиоваскулярного риска. Мы провели исследование содержания FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов и адипокинов у пациентов в зависимости от концентрации hsCPB в сыворотке. Пациенты с концентрацией hsCPB >3 мг/л характеризовались сниженным содержанием FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов в периферической крови в сравнении с пациентами, у которых уровень в крови hsCPB был ниже 3 мг/л (р=0,048). Несмотря на то, что в группе пациентов с hsCPB >3 мг/л были выявлены высокие концентрации лептина и повышенное соотношение концентраций лептина/адипонектина, значимых межгрупповых различий по содержанию адипокинов мы не обнаружили. Корреляционный анализ показал наличие обратной взаимосвязи средней силы между содержанием FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов и концентрацией hsCPB (Rs =-0,471; р=0,008). Значения ИМТ и концентрации глюкозы натощак имели прямую корреляционную связь с величиной соотношения лептин/адипонектин (Rs=0,585; р=0,028 и Rs=0,583; р=0,029, соответственно). Хотя взаимосвязь между содержанием FoxP3+ Treg и соотношением лептин/адипонектин отсутствовала, у многих пациентов, вошедших в исследование, низкое содержание Treg соответствовало высоким значениям соотношения лептин/адипонектин, и наоборот. Проведенный ROC-анализ показал, что содержание FoxP3+ Treg <3,18% позволяет выявить среди пациентов с ожирением и избыточной массой тела тех, кто характеризуется повышением концентрации hsCPB >3 мг/л (чувствительность определения составила 74%; специфичность — 68%)). Мы выделили подгруппы, различающиеся по содержанию FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов (подгруппа 1: пациенты с уровнем FoxP3+ Treg <3,18%; подгруппа 2: пациенты с уровнем FoxP3+ Treg >3,18%). Межгрупповых различий по соотношению мужчин и женщин и числу пациентов на терапии статинами обнаружено не было. Количество пациентов с СД 2 типа, ИБС и документированным атеросклерозом сонных артерий также было сопоставимым. Следующий этап нашего исследования был направлен на выявление возможных тендерных различий в подгруппах пациентов с различным содержанием FoxP3+ Treg лимфоцитов. Мужчины и женщины в подгруппе 1, как и ожидалось, характеризовались более высокой концентрацией hsCPB в сыворотке (р=0,022 и р=0,026, соответственно). Окружность талии была больше у женщин подгруппы 1 по сравнению с женщинами в подгруппе 2 (р=0,025), тогда как у мужчин обеих подгрупп различия по окружности талии отсутствовали. Примечательно, что только в подгруппе 1 пациенты-мужчины характеризовались более низким содержанием ХС-ЛВП по сравнению с женщинами (р=0,005). Выявленные тендерные различия по уровню ХС-ЛВП согласуются с данными когортных исследований и международными рекомендациями, однако, как показывают наши данные, эти различия отсутствовали в подгруппе пациентов с содержанием FoxP3+ Treg >3,18%. Кроме того, среди пациентов подгруппы 2 содержание FoxP3+ Treg у мужчин проявляло тенденцию к более высоким значениям, в сравнении с женщинами. По данным корреляционного анализа у пациентов с уровнем FoxP3+ Treg <3,18% (подгруппа 1) была выявлена прямая взаимосвязь между содержанием FoxP3+ Treg-лимфоцитов и ХС-ЛВП (Rs=0,564; р=0,012) и обратная — между содержанием FoxP3+ Treg и соотношением ХС-ЛНП/ХС-ЛВП. Обсуждение: В настоящее время взаимосвязь между функционированием иммунной системы и структурно-функциональными особенностями жировой ткани не вызывает сомнений. Хотя по данным экспериментальных и клинических исследований показано, что при ожирении имеет место снижение содержания FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов в жировой ткани, широко представленных в стромально-сосудистой фракции жира при нормальном весе, сведения о том, как изменяется содержание Treg в периферической крови при ожирении, крайне немногочисленны. Вместе с тем, потенциально они могли бы иметь важное значение для стратификации кардиометаболического риска у пациентов с ожирением, что представляет собой важную и недостаточно изученную научную проблему. Увеличение содержания hsCPB более 3 мг/л является общепризнанным маркером высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Имеются данные о том, что CD4+FoxP3+ лимфоциты могут вносить важный вклад в атерогенез, и снижение их содержания ассоциируется с повышенным риском острых коронарных событий. В нашем исследовании мы показали, что снижение содержания Treg при ожирении ниже 3,18% может идентифицировать пациентов с повышенным содержанием hsCPB при высокой чувствительности и специфичности. В отличие от hsCPB, Treg играют защитную роль при развитии метавоспаления при ожирении и атерогенезе, поэтому выявление факторов, которые потенциально могут влиять на содержание Treg у пациентов с ожирением, представляется важным для разработки возможных подходов к коррекции провоспалительных изменений. Как известно, лептин способен подавлять активность Treg, связываясь со специфическими рецепторами на их поверхности. В нашем исследовании мы не выявили значимых различий концентраций лептина при различном содержании hsCPB или Treg у пациентов с ожирением, хотя, возможно, это связано с небольшим объемом выборки. В нашей работе мы впервые показали наличие тендерных различий взаимосвязи между количеством циркулирующих Treg с концентрацией ХС-ЛВП у пациентов АГ высокого и очень высокого риска с избыточной массой тела и ожирением 1-й степени. На это указывают данные корреляционного анализа и более высокое содержание ХС-ЛВП у мужчин с Treg >3,18%. Данные исследований последних нескольких лет свидетельствуют о том, что выявленные закономерности имеют патогенетическое обоснование. Метаболизм Treg в значительной степени зависит от окислительного фосфорилирования жирных кислот в митохондриях (в отличие от Т-эффекторов, привязанных к аэробному гликолизу). Показано, что Treg характеризуются высоким уровнем экспрессии скэ-венджер-рецепторов класса В типа I (SR-BI) на своей поверхности, что позволяет им связывать и поглощать ЛВП в больших количествах по сравнению с другими популяциями Т-лимфоцитов. Молекулярные механизмы, лежащие в основе влияния ЛВП на функцию Treg, остаются мало изученными. Выдвигаются предположения, что в роли активаторов Treg могут выступать такие компоненты ЛВП, как олеиновая кислота, апобелок А1 или сфингозин-1-фосфат. Роль пониженного содержания ЛВП как фактора риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий до настоящего времени не является очевидной. Существующие подходы к коррекции уровня ЛВП (ниацин, фибраты, миметики ЛВП и др.) требуют четкого выделения целевой популяции пациентов для того, чтобы потенциальная польза от назначения препаратов превосходила возможные побочные эффекты терапии. Данные нашего исследования свидетельствуют о том, что низкое содержания FoxP3+ Treg-лимфоцитов может являться одним из возможных биомаркеров для определения пациентов повышенного кардиоваскулярного риска, требующих коррекции сниженного уровня ХС-ЛВП. Интерес представляют обнаруженные в нашей работе тендерные различия по количеству Treg в подгруппе пациентов с содержанием FoxP3+ Treg >3,18%. Показано, что у женщин воспалительные процессы протекают более активно, чем у мужчин. Современные гипотезы отчасти объясняют это влиянием фактора FoxP3, локализованного в Х-хромосоме, и гормональными колебаниями. Все женщины, включенные в наше исследование, были в периоде постменопаузы. В то же время, жировая ткань при ожирении является источником продукции эстрогенов, опосредованной работой фермента ароматазы в белой жировой ткани. Показано, что эстрогены усиливают работу Treg-лимфоцитов. Нами обнаружено, что женщины с содержанием FoxP3+ Treg >3,18% характеризовались меньшей окружностью талии, в сравнении с женщинами с содержанием FoxP3+ Treg <3,18%, тогда как у мужчин различий по окружности талии, которая является косвенным признаком абдоминального ожирения, выявлено не было. С одной стороны, значительный объем абдоминального жирового депо является важным фактором риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, с другой — в ряде случаев может оказывать относительный протективный эффект, способствуя поддержанию функционирования Treg у пациентов с ожирением. Факторы, потенциально вовлеченные в данный процесс, и возможные механизмы формирования тендерных особенностей работы Treg, требуют дальнейшего изучения в проспективных исследованиях. В нашей работе различий по частоте выявления СД 2 типа, ИБС, атеросклероза сонных артерий среди пациентов с различным содержанием FoxP3+ Treg-лимфоцитов и hsCPB документировано не было, что может объясняться сравнительно небольшим объемом выборки пациентов и одномоментным характером исследования. Это обстоятельство является ограничением настоящей работы и диктует необходимость проведения дальнейших проспективных исследований. Заключение: В ходе нашего исследования у пациентов с АГ высокого и очень высокого риска при наличии избыточной массы тела и ожирения 1-й степени впервые установлена ассоциация между содержанием Treg-лимфоцитов и концентрацией ЛВП, что реализуется именно в группе пациентов с выраженными признаками активации процессов субклинического воспаления. Полученные нами данные свидетельствуют также о наличии тендерных особенностей потенциальных механизмов увеличения содержания FoxP3+ Treg-лимфоцитов выше порогового уровня 3,18%: у мужчин содержание FoxP3+ Treg превышает таковое у женщин, несмотря на менее выраженную степень абдоминального ожирения у последних. Документированная в нашем исследовании взаимосвязь параметров иммунометаболизма с маркерами хронического субклинического воспаления у пациентов с АГ и избыточной массой тела/ожирением обосновывает возможность разработки новых подходов к стратификации кардиометаболического риска.

Авторы:

Издание: Российский кардиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.27-33. Библ. 13 назв.
Просмотров: 27