РОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ ЖИРНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ В ФОРМИРОВАНИИ НАРУШЕНИЙ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ С СИНДРОМОМ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Аннотация:

Цель. Изучить особенности жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов и морфофункциональных нарушений левого желудочка (ЛЖ) у больных подагрой в зависимости от наличия синдрома инсулинорезистентности (ИР). Материал и методы. В исследовании приняло участие 117 мужчин с подагрой в возрасте от 39 до 55 лет. Среди обследованных мужчин с подагрой 43,6% пациентов демонстрировали нормальные показатели индекса HOMA-IR, у 56,4% больных диагностирован синдром ИР. Изучен жирно-кислотный состав липидов мембран, морфофункциональные параметры ЛЖ с определением типов геометрии ЛЖ и оценкой его диастолической функции в зависимости от наличия синдрома ИР. Результаты. Изменения жирнокислотного состава больных подагрой с синдромом ИР характеризуются увеличением содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением ненасыщенных жирных кислот, при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличено содержание моноеновых и значительно снижено содержание полиеновых кислот. В пуле полиненасыщенных жирных кислот отмечается увеличение содержания у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой и значительное снижение арахидоновой и докозапентаеновой кислот. Установлено, что показатели кардиогемодинамики у больных подагрой существенно отличаются в зависимости от наличия синдрома инсулинорезистентности. У мужчин с подагрой в сочетании с ИР превалирующим вариантом архитектоники ЛЖ являлась концентрическая гипертрофия ЛЖ (49,3%; р<0,05). Больные с нормальными показателями глюкозо-инсулинового гомеостаза чаще демонстрировали нормальную геометрию (26,6%; р<0,05) и эксцентрическую гипертрофию ЛЖ (46,8%; р<0,05). Диастолическая дисфункция ЛЖ в 2,8 раза чаще регистрировалась у инсулинорезистентных больных. Установлены корреляционные взаимосвязи гиперурикемии, повышенного уровня инсулина с изменениями жирнокислотного состава и показателями кардиогемодинамики. Установленные взаимосвязи фракционного состава жирных кислот, морфофункциональных нарушений левого желудочка ЛЖ с параметрами углеводного обмена могут вносить существенный вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов. Ключевые слова: подагра, инсулинорезистентность, кардиогемодинамика, ремоделирование левого желудочка, фракционный состав жирных кислот, диастолическая дисфункция. Результатами многочисленных клинических исследований доказано, что наличие гиперурикемии (ГУ) является независимым фактором риска развития смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Большое количество работ посвящено изучению патогенетических механизмов, определяющих риск развития кардиоваскулярных событий, среди которых особое значение имеет структурно-функциональное ремоделирование миокарда и нарушение обмена жирных кислот (ЖК). Дефицит эссенциальных полиненасыщенных ЖК (ПНЖК) приводит к нарушению их активного рецепторного транспорта, изменению физико-химических свойств клеточных мембран, функционирования рецепторов к инсулину и поступления в клетку глюкозы. Приспособление клеток к такому типу транспорта ЖК активирует липолиз, усиливает секрецию инсулина, потенцируя возникновение внутриклеточной гипогликемии, компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) и периферической ИР. В свою очередь, существенная роль в возникновении процесса ремоделирования миокарда принадлежит так называемым нейротрофическим гормонам — инсулину, трийодтиронину, предсердному натрий-уретическому пептиду. В настоящее время описано рост-стимулирующее или митогенное действие инсулина, которое реализуется через сложную цепь сигнальных событий: активация протеинкиназ, фосфорилирование фактора транскрипции и стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток. Таким образом, нарушения обмена высших жирных кислот в условиях ИР при подагре могут служить одним из пусковых факторов ремоделирования ЛЖ. Цель исследования — изучить особенности жир-нокислотного состава липидов мембран эритроцитов и морфофункциональных нарушений ЛЖ у больных подагрой в зависимости от наличия синдрома ИР. Материал и методы: В исследовании приняло участие 117 мужчин с подагрой в возрасте от 39 до 55 лет. Диагноз подагры выставлен на основании классификационных критериев по Wallace S. L. Критериями исключения из исследования явились: наличие острого подагрического артрита, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, ожирения при индексе массы тела (ИМТ) более 40 кг/м2, острых воспалительных и хронических заболеваний в стадии обострения, сосудистых заболеваний головного мозга. Мочевую кислоту (МК) сыворотки крови определяли с помощью ферментативного колориметрического теста ("Humana", Германия). Показатели углеводного обмена включали определение содержания в сыворотке крови глюкозы натощак глюкозооксидазным методом, уровня инсулина натощак — иммуноферментным методом. Рассчитывали индекс HOMA-IR — уровень инсулина (в мЕд/мл) х уровень глюкозы (в ммоль/л)/22,5. При уровне инсулина натощак выше 12,5 мЕд/мл диагностировали ГИ, при индексе HOMA-IR выше 2,77 ед. — ИР. Для изучения фракционного состава высших ЖК в мембранах эритроцитов использовали метод газовой хроматографии ("Кристалл 2000М", Россия). Определяли концентрации миристиновой (С14:0), пентадекановой (С 15:0), пентадеценовой (С15:1), пальмитиновой (С16:0), пальмитоолеиновой (С16:1), гептадекановой (С17:0), гептадеценовой (С17:1), стеариновой (С18:0), олеиновой (С18:1), линолевой (С18:2оо6), а-линоленовой (С18:ЗсоЗ), у-линоленовой (С18:Зсо6), дигомо-у-линоленовой (С20:3со6), арахидоновой (С20:4со6), эйкозапентаеновой (С20:5ооЗ) и докозапентаеновой (С22:5соЗ) кислот. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводили по методике Американской ассоциации на аппарате Artida Pro (Toshiba, Япония). Для выявления типа ремоделирования ЛЖ проводился расчет относительной толщины стенок левого желудочка (ОТСЛЖ) по формуле: ОТСЛЖ = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР ЛЖ, где ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, КДР ЛЖ — конечный диастолический размер ЛЖ. На основании значений индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) и ОТСЛЖ выделялись следующие геометрические модели ЛЖ: 1.концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГЛЖ): ОТСЛЖ >0,42 и ИММЛЖ больше нормы; 2.эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГЛЖ): ОТСЛЖ <0,42 и ИММЛЖ больше нормы; 3.концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРЛЖ): ОТСЛЖ >0,42 и нормальный ИММЛЖ; 4.нормальная геометрия ЛЖ (НГЛЖ): ОТСЛЖ <0,42 и нормальный ИММЛЖ. Для оценки диастолической функции ЛЖ проводилось исследование трансмитрального потока методом допплеровской ЭхоКГ из апикального доступа в 4-камерном сечении при положении контрольного объема на уровне концов створок митрального клапана по стандартной методике. Для оценки типов диастолической дисфункции (ДЦ) определяли следующие величины: максимальные скорости потоков раннего (Е) и позднего наполнений (А), отношение Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT), время замедленного раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT), скорость раннего диастолического движения кольца митрального клапана из области межжелудочковой перегородки (е), отношение Е-волны кровотока на митральном клапане к е-волне при тканевом доплере (Е/е). К ДД первой степени (тип наполнения с замедленным расслаблением) относили при IVRT >100 мс, DT >250 мс и Е/А <1, е <8 см/сек, Е/е <8; вторую степень (псевдонормальный тип) регистрировали при IVRT >100 мс, DT =150-250 мс, Е/А >1, е <8 см/сек, Е/е =9-15; третью (рестриктивный тип) — при IVRT <100 мс, DT <160 мс, Е/А >2, е <8 см/сек, Е/е >15. Учитывая, что из всех типов нарушений диастолического наполнения ЛЖ у наших больных "замедление расслабления" (39,1%) и "псевдонормализация" (31,4%) встречались практически с одинаковой частотой (табл. 1), в последующем ДД оценивалась как качественный показатель. Контрольная группа состояла из 29 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту. Для статистической обработки данных применялся пакет статистических программ Statistica 10,0. Достоверность различий между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде: Me — медиана, ДИ — интерквартильный (процентильный) доверительный интервал (указан в скобках). Результаты: Среди обследованных мужчин с подагрой 43,6% пациентов демонстрировали нормальные показатели индекса HOMA-IR, у 56,4% больных диагностирован синдром ИР. Пациенты с подагрой в сочетании с ИР отличались ранним дебютом заболевания (41,3 [35,7; 44,2] и 43,7 [38,3; 46,5] лет, соответственно, р<0,05), в течение последнего года наблюдения чаще демонстрировали атаки подагрического артрита (4,0 [2,0; 7,0] и 2,0 [0,5; 2,0], соответственно; р<0,05), количество вовлеченных в воспалительный процесс суставов (5,0 [2,0; 7,0] и 2,0 [1,0; 2,0], соответственно, р<0,05) и выраженность болевого синдрома, оцениваемого по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (44,5 [37,0; 55,0] и 38,5 [33,5; 47,0], соответственно, р<0,05) по сравнению с пациентами без ИР. Пациенты с ИР демонстрировали высокое содержание МК сыворотки крови и высокие показатели ИМТ по сравнению с пациентами без ИР (табл. 2). При изучении ЖК состава эритроцитарных мембран установлено, что общее содержание насыщенных ЖК кислот у больных с синдромом ИР достоверно превышало показатели пациентов без ИР (табл. 3). Установлено, что в группе мужчин с подагрой с ИР по сравнению с контролем повышено содержание миристиновой кислоты на 25%, пальмитиновой на 16%, стеариновой кислоты на 12%, пентадекановой в 2,4 раза и гептадекановой кислот в 2,5 раза; при этом содержание пальмитиновой кислоты превышало на 10%, а уровень стеариновой кислоты на 6% выше таковых показателей пациентов без ИР. Отмечено понижение общего содержания ненасыщенных ЖК в липидах эритроцитарных мембран у больных подагрой, при этом наиболее глубокие сдвиги выявлены у пациентов с синдромом ИР. Концентрация мононенасыщенных кислот у больных подагрой в сочетании с ИР была на 12% выше, а ПНЖК — значительно снижена (в 1,5 раза) по сравнению с группой здоровых лиц. Коэффициент отношения насыщенных кислот к ненасыщенным был на 42% выше, а отношение ПНЖК к мононенасыщенным в 1,7 раза снижено по сравнению с группой здоровых лиц. В пуле мононенасыщенных кислот у больных подагрой в сочетании с ИР выявлены разнонаправленные сдвиги: установлено повышение уровня пентадеценовой (на 61%), гептадеценовой (на 16%) и олеиновой (на 14%) кислот и значительное снижение уровня пальмитоолеиновой (в 1,3 раза) по сравнению с мужчинами контрольной группы. Наиболее выраженные сдвиги у больных подагрой в зависимости от наличия ИР зарегистрированы в пуле ПНЖК. Суммарное количество w-3 ПНЖК у больных подагрой в сочетании с ИР было в 2,4 раза ниже, чем у здоровых и в 1,3 раза ниже по сравнению с лицами без ИР. При изучении относительного содержания отдельных ненасыщенных ЖК были выявлены достоверные различия между группами пациентов практически по каждой кислоте. Особое внимание обращает на себя снижение концентрации а-линоленовой кислоты: содержание ее уменьшалось в 3 раза по сравнению с группой здоровых лиц и на 8% — с пациентами без ИР. Выявлено значительное снижение уровней эйкозапентаеновой (в 1,5 раза) и докозапентаеновой (в 3,3 раза) кислот у больных подагрой в сочетании с ИР по сравнению со здоровыми лицами. Содержание арахидоновой кислоты у больных подагрой в сочетании с ИР было снижено значительно: в 2,4 раза ниже, чем в контроле, и на 15% по сравнению с мужчинами без ИР. Концентрация у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой кислот превышала в 1,8 и в 2,3 раза показатели здоровых лиц, соответственно. Коэффициент, характеризующий соотношение w-3/w-6 ПНЖК у больных подагрой с ИР снижался в 1,9 раза по сравнению с контролем и на 13% с показателями больных без ИР. Наличие ИР было взаимосвязано со структурными показателями ЛЖ (табл. 4). Установлено, что больные подагрой с синдромом ИР демонстрировали увеличение максимального и индексированного объема ЛП, показатели КДР ЛЖ, конечного диастоличе-ского объема ЛЖ (КДО ЛЖ), конечного систолического размера (КСР) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ, увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ, а также показателей ММЛЖ и ИММЛЖ. Максимальное увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ зарегистрировано у мужчин с синдромом ИР, что составило 129% и 134%, соответственно, от показателей группы без ИР. Систолическая функция у больных обеих групп не страдала. Для установления патогенетических взаимосвязей изменений в ЖК составе с показателями углеводного обмена, был проведен корреляционный анализ. Установлена прямая корреляционная связь индекса HOMA-IR с уровнем пальмитиновой, стеариновой и дигомо-у-линоленовой (коэффициенты корреляции от 0,31 до 0,41, р<0,01) и отрицательно — с уровнем арахидоновой, эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот (коэффициенты корреляции от -0,29 до -0,44, р<0,01). Установлено, что концентрация инсулина сыворотки крови находилась в обратной взаимосвязи с уровнем арахидоновой, эйкозапентаеновой и докозапентаеновой кислот (коэффициенты корреляции от -0,31 до -0,54, р<0,01). В нашем исследовании установлены положительные корреляционные связи содержания инсулина с ИММЛЖ (1=0,37, р<0,01); ТЗСЛЖ (г=0,42, р<0,01) и ТМЖП (r=0,39, р<0,01). Особо следует отметить зависимость гипертрофии миокарда МЖП от сывороточной концентрации МК не только у пациентов с наличием ИР, но и среди больных подагрой с нормальными показателями HOMA-IR, что свидетельствует о сложных механизмах формирования гипертрофии ЛЖ у пациентов с подагрой. Среди других факторов, оказывающих влияние на процессы гипертрофии миокарда ЛЖ в группе больных подагрой с наличием ИР следует отметить сывороточный уровень МК. Так, установлены положительные корреляционные связи ГУ с ИММЛЖ (г=0,32; р<0,05), ТЗСЛЖ (г=0,42; р<0,001) и ТМЖП (г=0,38; р<0,001). Таким образом, на структурно-функциональное ремоделирование миокарда ЛЖ оказывают влияние нарушения фракционного состава ЖК, повышенный уровень МК и инсулина, свидетельствующие о вкладе ГУ и инсулина на процессы гипертрофии и последующей дилатации ЛЖ. На следующем этапе нашего исследования в зависимости от наличия ИР выделены группы больных, имеющих тот или иной тип геометрии ЛЖ (табл. 5). Установлено, что у мужчин с подагрой с ИР превалировала КГЛЖ, а у больных без ИР — ЭГЛЖ и НГЛЖ. Необходимо отметить, что несмотря на отсутствие ИР у 73,4% пациентов регистрировались нарушения архитектоники ЛЖ. Анализируя частоту встречаемости диастолической дисфункции ЛЖ у больных подагрой установлено, что данное нарушение регистрируется в 2,8 раза чаще в группе пациентов с ИР по сравнению с мужчинами без нарушений углеводного обмена (табл. 6). Обсуждение Большое количество работ посвящено роли ИР в развитии атеросклероза и его осложнений. В настоящем исследовании у 56,4% больных подагрой диагностирован синдром ИР, наличие которого утяжеляет клиническое течение заболевания. Для этой категории пациентов характерен ранний дебют заболевания, частота атак артрита и выраженность болевого синдрома. Установлено, что в условиях дефицита ПНЖК нарушается активное поглощение клетками эссенциальных ПНЖК, компенсаторно увеличивается пассивное поглощение клетками ненасыщенных ЖК, активация липолиза, увеличение секреции инсулина. Нарушение углеводного обмена приводит к накоплению в сосудистой стенке конечных продуктов гликирования (AGEs). Присоединение AGEs к AGE-рецепторам эндотелиоцитов обусловлено развитием механизмов истощения антиоксидантной клеточной защиты и повышенной генерацией активных форм кислорода. В условиях окислительного стресса AGE-активированные эндотелиоциты экспрессируют молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, прокоагулянтный фактор PTF, инсулиноподобный фактор роста 1GF-1, цитокины, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, сосудистого ремоделирования и изменению цитоархитектоники ЛЖ, представляющих собой единый процесс. Изучению кардиогемодинамических нарушений при подагре посвящены работы отечественных и зарубежных исследователей. У мужчин с подагрой в сочетании с сахарным диабетом 2 типа было установлено увеличение ММЛЖ и влияние адипонектина и лептина на показатели структуры и функции миокарда ЛЖ. Анализ ЭхоКГ параметров у наших пациентов продемонстрировал достоверное увеличение показателей, ответственных за гипертрофию миокарда ЛЖ: ТМЖП, ТЗСЛЖ, КДР ЛЖ, а также ММЛЖ и ИММЛЖ. Существенные нарушения морфометрических показателей ЛЖ были выявлены среди пациентов подагрой, ассоциированные с синдромом ИР. Известно, что у больных подагрой изменения объемно-функциональных показателей ЛЖ способствуют увеличению ЛП, однако в большинстве российских исследований приводятся данные линейных размеров ЛП, а данные иностранной литературы содержат сведения, оценивающие его функцию преимущественно по максимальному объему ЛП. В проведенном нами исследовании было показано увеличение объемных характеристик ЛП и его индексированного показателя среди всех больных подагрой, более выраженное у пациентов с наличием ИР. При этом, переднезадний размер ЛП оставался в пределах нормальных величин. Проведенный статистический анализ показал значимую связь индексированного объема ЛП с ИММЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ, отношением Е/е, что свидетельствует об ассоциации неблагоприятных гемодинамических условий, создаваемых при непосредственном участии нагрузки давлением, нарушении диастолического наполнения ЛЖ и процессов изменения морфофункциональных свойств ЛП. В настоящее время роль повышенного содержания МК в развитии ремоделирования миокарда ЛЖ и нарушении его диастолических свойств является предметом многочисленных дискуссий. В ряде работ показана связь ГУ с ММЛЖ и другими маркерами органного поражения, другие исследователи, напротив, не выявили значимой ассоциации МК с ММЛЖ, поражением сонных артерий и кардиоваскулярной заболеваемостью. Ранее нами и рядом других авторов было показано участие МК в развитии окислительного стресса, инициации эндотелиальной дисфункции, изменении цитокинового статуса, нарушении гемостаза и микроциркуляции. Установленные взаимосвязи показателей МК с некоторыми параметрами кардиогемодинамики (ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗСЛЖ) у пациентов с подагрой в сочетании с ИР свидетельствуют о вкладе метаболических нарушений в процессы ремоделирования миокарда ЛЖ у данной категории пациентов. По результатам настоящего исследования было установлено, что у мужчин с подагрой в сочетании с ИР превалировала КГЛЖ (49,3%; р<0,05), а у больных без ИР - ЭГЛЖ и НГЛЖ. Известно, что КГЛЖ является немодифицируемым фактором кардиоваскулярного риска и самым неблагоприятным в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, а ЭГЛЖ — свидетельствует о субклиническом поражении миокарда и развитии хронической сердечной недостаточности без гемодинамического повреждения миокарда. Кроме того, выявлено нарастание частоты нарушений диастолического наполнения ЛЖ у больных подагрой, ассоциированной с наличием синдрома ИР. Заключение: Таким образом, у 56,4% больных подагрой выявлена ИР, наличие которой утяжеляет клиническое течение заболевания. Существенные изменения ЖК состава мембран эритроцитов выявлены при наличии синдрома ИР, взаимосвязаны с содержанием МК сыворотки крови, морфофункциональными расстройствами ЛЖ, которые могут играть определенную роль в возникновении сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных.

Авторы:

Издание: Российский кардиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.49-55. Библ. 22 назв.
Просмотров: 28