ПРОГНОЗИРОВАНИЕ МУЛЬТИФОКАЛЬНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Аннотация:

Цель: Определить наиболее частую локализацию и совокупность факторов риска мультифокального атеросклероза у женщин с ревматоидным артритом (РА). На первом этапе ретроспективно проведен анализ медицинской документации 245 пациенток с РА. На втором этапе в результате проспективного наблюдения для одномоментного сравнительного исследования выкопированы данные 105 женщин, сопоставимых по возрасту, длительности РА. Последние были разделены на 2 группы: 1-я (п=4Э) — с клиническим атеросклерозом, 2-я (п=56) — без атеросклероза. Проводился анализ факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, маркеров хронического воспаления. В результате у всех пациенток о атеросклерозом имелось мультифокальное поражение сосудов (п=49). Частой локализацией являются: коронарные артерии (81,7%) в сочетании с поражением артерий нижних конечностей (59,2%) и/или сонных артерий (69,3%). В 1-ой группе зафиксированы чаще: артериальная гипертензия (АГ) (100 и 64%, р=0,009), психосоциальные факторы риска (ФР) (39 и 5%, р=0,001), анамнез преэклампсии или эклампсии (38 и 11%, р=0,01), повышение общего холестерина (ОХС) (67 и 55%, р=0,01). В 1-ой группе маркеры воспалительной активности у пациенток встречались чаще и их уровни выше р<0,05. Статистически значимо предикторами развития мультифокального атеросклероза при РА у женщин являются: возраст, АГ, нарушение сна, депрессия, высокая активность РА, ранняя менопауза, повышение ОХС, прием преднизолона. Выявлена обратная зависимость повышения холестерина липопротеидов низкой плотности с развитием атеросклероза р=0,04. Заключение. Особенностью атеросклеротического поражения сосудов при РА является мультифокальность. Созданная математическая модель основана на многофакторном анализе и может быть рекомендована как метод прогнозирования мультифокального атеросклероза. Выявление комплекса предикторов многососудистого поражения и коррекция модифицируемых ФР, должны быть основой профилактики по снижению сердечно-сосудистого риска у пациенток РА. Хорошо известно, что ревматоидный артрит (РА) — заболевание с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В настоящее время РА признан независимым фактором кардиоваскулярного риска. Так как женщины страдают РА чаще чем мужчины, то и прогноз для ССО при РА у них хуже. Основной причиной смертности при РА является ускоренное прогрессирование атеросклероза. Риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда при РА повышен в 2 раза, острого нарушения мозгового кровообращения — в 1,9 раза. У пациентов с ИБС и тяжелым стенозом сонных артерий многососудистое поражение определяется до 60-70% в популяции. Особенностью сосудистого атеросклеротического поражения при РА является мультифокальность. Данная проблема у женщин с РА мало изучена, что явилось основной задачей и новизной нашего исследования. Рядом авторов было высказано предположение о роли воспаления, как связующего звена между ревматологическими заболеваниями и атеросклерозом, поражением органов-мишеней, где посредником выступают медиаторы воспаления. С развитием атеросклероза ассоциированы высокие уровни таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген (ФГ), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Данные показатели способствуют развитию дисфункции эндотелия и, вероятно, модифицируют другие ФР развития ССО: атерогенную дислипидемию, резистентность к инсулину и окислительный стресс. Имеются исследования, которые указывают на экспрессию ИЛ-6 в зонах сосудистого русла, наиболее часто подверженных мультифокальному атеросклеротическому поражению (коронарные, периферические артерии, сосуды головного мозга). Предполагают, что увеличение уровня ИЛ-6 более адекватно отражает риск множественного атеросклеротического поражения коронарных артерий, чем увеличение СРБ. Атеросклероз и РА имеют много общих воспалительных механизмов: процессы, лежащие в основе воспаления синовиальных оболочек суставов, похожи на те, что вызывают нестабильность атеросклеротической бляшки (АСБ). Увеличение ССО и летальности отмечено не только у пациентов длительно страдающих РА, но и в первые годы заболевания. Однако, на каком этапе происходит увеличение кардиоваскулярного риска у больных РА, и какие меры необходимо принимать с целью профилактики, остается до конца не известным. В связи с этим, определение факторов, наиболее значимо связанных с развитием мультифокального атеросклероза у пациенток с РА, является важной задачей современной медицины. Материал и методы: На первом этапе исследования ретроспективно проводился анализ медицинской документации 245 пациенток с РА, находящихся на учете в Городском ревматологическом кабинете КГБУЗ ГБ № 4. Критерии включения в исследование: установленный диагноз PA (ACR/EULAR 2010г), женский пол, наличие информированного согласия, возраст от 18 до 75 лет. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, беременность, лактация, сопутствующие заболевания в стадии обострения и/или декомпенсации, онкологические заболевания. Затем проводилось открытое одномоментное сравнительное исследование, по результатам которого выкопированы данные 105 пациенток с РА, одинаковых по возрасту (55,3+6,8 лет), продолжительности РА (8,2+3,9 лет). Последние после верификации атеросклероза любой локализации были разделены на 2 группы: с клиническим атеросклерозом (п=49) и без него (п=56). Наличие бессимптомного атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов (БЦС) определяли методом допплерографии на аппарате " Diasonics Ultrasound" (USA) по наличию АСБ и/или комплекса интима-медиа >1,5 мм. Наличие острого нарушения мозгового кровообращения и/или транзиторной ишемической атаки в анамнезе расценивали как симптомный атеросклероз БЦС. Наличие атеросклероза сосудов нижних конечностей оценивали по лодыжечно-плечевому индексу (ЛПИ) методом тонометрии (ЛПИ <0,9). Диагноз ИБС был установлен в пробах с физической нагрузкой или по данным коронарографии. Клиническое обследование пациенток РА проводилось по стандартам, рекомендованным Ассоциацией ревматологов России. Оценку активности РА проводили с использованием индекса DAS28 (низкая 2,6-3,2; средняя 3,2-5,1; высокая >5,1), включающего 4 параметра: число воспаленных суставов, число болезненных суставов, оценка боли по визуальной аналоговой шкале (мм), показатель СОЭ. У всех пациенток учитывались факторы риска ССО. Антропометрические измерения включали: определение роста, массы тела, индекса массы тела по Кетле (ИМТ, кг/м ), за ожирение принимали значение ИМТ >30 кг/м2. При окружности талии >88 см (ОТ) диагностировали абдоминальное ожирение. Оценивали физическую активность, нерациональное питание, курение, употребление алкоголя, артериальное давление, подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС), семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых событий, уровень стресса (шкала Ридера), уровень тревоги/депрессии (шкала HADS T/HADS D), нарушение сна (<7 часов), раннюю менопаузу (до 45 лет), патологию беременности (анамнез преэклампсии или эклампсии). Проводилось лабораторное обследование для оценки липидного обмена. Гипергликемия подтверждалась при определении уровня сахара крови >6,1 ммоль/л. Исследовались лабораторные показатели активности РА: ревматоидный фактор (РФ) (методом иммунотурбидиметрии, >35 мг/л), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (иммуноферментный анализ, <5 ед./мл), СРБ (иммуноферментный анализ, >1,0 мг/л), СОЭ (методом Панченкова, >18 мм/ч), ФГ (>5 мг/л). Все пациентки в качестве симптоматической терапии принимали ситуационно нестероидные противовоспалительные препараты. В качестве базисной моно-или комбинированной терапии принимали: 78% (п=81) пациенток метотрексат, 38% (п=40) другие препараты (лефлунамид, сульфасалазин, гидро-ксихлорохин). Глюкокортикоиды (преднизолон) в дозе 10 мг/сут. пациентки принимали в качестве комбинированной терапии 25% (п=26). Пациенток, принимающих генно-инженерные биологические препараты, не было. Среди женщин с РА и атеросклеротическим поражением сосудов (1-я группа), принимали статины 11% (п=6), дезагреганты 32% (п=16). Статистическая обработка и анализ данных проведены с помощью программы SigmaPlot 12.5 (Systat Software, 2011). Нормальность распределения переменных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Значения непрерывных величин представлены в виде М+т, где М — выборочное среднее арифметическое и m — стандартная ошибка среднего. Значения качественных признаков представлены в виде частот и процентов. При нормальном распределении переменных для определения различий двух средних величин использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном — критерий Манна-Уитни. Анализ достоверности различий показателей между группами выполнялся с помощью t-теста для количественных признаков, и расчета хи-квадрат (chi-square) для качественных признаков. Анализ признаков, влияющих на развитие атеросклероза при ревматоидном артрите, выполнялся с помощью многомерного регрессионного анализа. Вклад отдельных предикторов отражался величиной статистики Валь-да (Wald chi-square), а также величиной стандартизированного коэффициента регрессии (Estimate). Проводился расчет значимости математической модели по ROC-анализу. Уровень значимости различий (р) для статистических критериев принимался равным менее 0,05. Результаты В структуре атеросклеротического поражения первое место занимают коронарные артерии (81,7%), второе — БЦС (бессимптомный — 67,3%, симптомный — 2,0%), затем артерии нижних конечностей (59,2%). Мультифокальное сосудистое поражение встречается у всех пациенток 1-ой группы. Среди больных ИБС у 49,8% диагностирован атеросклероз сосудов нижних конечностей; у 31,9% — бессимптомный атеросклероз БЦС; у 1% — симптомный атеросклероз БЦС. Атеросклероз БЦС сочетается с ИБС — 31,9%; атеросклерозом сосудов нижних конечностей — 16,3%. Среди пациенток с атеросклерозом сосудов нижних конечностей ИБС — 49,8%; бессимптомный атеросклероз БЦС — 13,3%; симптомный атеросклероз БЦС — 2%. При определении частоты изучаемых ФР в группах (табл. 1) было выявлено, что у пациенток 1-ой группы чаще встречаются АГ, психосоциальные ФР (нарушение сна, повышение уровня стресса, выраженность тревоги и депрессии), анамнез преэклампсии или эклампсии, атерогенные дислипидемии (повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), ОХС, индекса атерогенности, триглицеридов), р<0,05. При сочетании РА и мультифокального атеросклероза выявляются более высокие показатели атерогенности крови (р<0,05), систолического артериального давления (САД) (р=0,03), ЧСС (р=0,03), ОТ (р=0,03), уровня тревоги (р=0,04) и стресса (р=0,04), раннего начала менопаузы (р=0,04). Выявлено, что в 1-й группе маркеры воспалительной активности (СРВ, СОЭ), встречаются у пациенток чаще (на 29 и 24%, соответственно) и их уровни выше (СРВ, ФГ, СОЭ), р<0,05. Для оценки совокупности предикторов, влияющих на развитие мультифокального атеросклероза, был проведен метод многомерной логистической регрессии с определением значимости и расчетом коэффициентов . Предиктор с положительным коэффициентом имеет прямую зависимость с атеросклерозом, с отрицательным коэффициентом — обратную. На основании полученных данных была составлена математическая модель прогнозирования риска возникновения атеросклероза у пациенток с РА. Для выявления вероятности развития атеросклероза определяется безразмерный показатель (Beta) = -19,374+(0,15 x Xl)+(0,876 x X2)+(2,501 x X3)+(0,0112 x Х4)+(0,0133 х Х5)+(0,26 х Х6)+(0,0186 х Х7)+(0,00687 х Х8) + ( 1,743 х Х9) + (0,0387 х Х10) + (2,157 х ХП)-(0,000695 х Х12)+(0,633 х Х13)+(0,0373 х Х14)+(1,082 х Х15)-(0,888 х Х16)+(4,316 х Х17) Пояснение: XI — возраст (лет), Х2 — значение DAS28 (баллы), ХЗ - АГ, Х4 - САД (мм рт.ст.), Х5 - ОТ (см), Х6 — оценка депрессии по шкале HADS Д, Х7 — ЧСС (в мин.), Х8 — тахикардия, Х9 — нарушение сна, Х10 — патология беременности, XII — ранняя менопауза, Х12 — СРВ (мг/л), Х13 — ФГ (мг/л), Х14 - СОЭ (мм/ч), Х15 - ОХС (ммоль/л), Х16 - ХС-ЛПНП (ммоль/л), Х17 — прием преднизолона. Примечание: для количественных показателей берется величина показателя, для качественных: если показатель в наличии — 1, если отсутствует — 0. Для полученного значения (Beta), вычисляется вероятность (р), которая равна: p=exp(beta)/l+exp(beta) Если получившееся число >0,5 — вероятность развития атеросклероза повышена, если <0,5 — снижена. Правильность распределения "атеросклероз/не атеросклероз" составила 95,5%. Полученная модель равнозначно пригодна как для предсказания случаев развития атеросклероза (точность 100%), так и его отсутствия (точность 94,4%). Показана высокая чувствительность и специфичность модели, а величина общего процента верных классификаций (95,5%) говорит о ее высокой прогностической способности. Обсуждение Атеросклероз является основной из ведущих причин снижения продолжительности жизни больных РА. Аутоиммунное воспаление при РА приводит к модификации и повышению атерогенности ряда традиционных ФР. В нашем исследовании показано, что комплекс ФР традиционных, тендерных, воспалительных влияет на развитие атеросклероза, что подтверждается и рядом других исследований. В свете современной концепции о воспалительной природе атеросклероза интерес представляет изучение кардиоваскулярных эффектов глюкокортикоидов. В популяционном исследовании (регистр CORRONA) доказано 5-кратное увеличение риска ССО в группе больных, получавших глюкокортикоиды в дозе >7,5 мг/сут. У наших пациенток прием преднизолона в дозе 10 мг/сут., также влиял на развитие атеросклероза р<0,05. Еще одной важной особенностью течения атеросклероза при РА является многососудистое поражение, отмечен низкий процент "критических" стенозов коронарных артерий, но при этом высокая частота "ранимых" бляшек и выраженные признаки воспаления сосудистой стенки. В настоящее время разрабатываются новые подходы к оценке признаков нестабильности АСБ, к таким признакам стали относить неоваскуляризацию. Все пациентки в исследовании с диагностированным атеросклерозом имели мультифокальное сосудистое поражение. На первом месте по частоте встречаемости был коронарный атеросклероз в сочетании с поражением артерий нижних конечностей и/или сонных артерий (81,7%), затем атеросклероз БЦС и нижних конечностей (18,3%). Особенности течения атерогенеза при РА затрудняют возможность прогнозирования ССО с использованием традиционных моделей, даже разработка модифицированных шкал для пациентов с РА в ряде случаев не отображает всю степень кардиоваскулярного риска. С учетом значимости различий, предложенных ФР, нами была составлена математическая модель вероятного прогнозирования мультифокального атеросклеротического поражения при РА. Выделен ряд предикторов развития атеросклероза: возраст, АГ, психосоциальные факторы риска (нарушение сна, депрессия), высокая активность РА, ранняя менопауза, повышение ОХС, прием преднизолона. Нами установлена обратная зависимость повышения ХС-ЛПНП с развитием атеросклероза, на фоне средней и высокой активности РА, что требует дальнейшего изучения. В литературе уже существует понятие "липидный парадокс", при котором показана аналогичная взаимосвязь с риском ССО и активностью РА. Это еще раз свидетельствует о важной модифицирующей роли воспаления в отношении традиционных ФР, в частности, липидов крови при РА. В других работах наоборот, высокий уровень ХС-ЛПНП ассоциируется с повышением риска инфаркта миокарда при РА, что требует необходимости назначения статинов. Причины противоречивых результатов предыдущих исследований не вполне ясны и возможно связаны с методологическими аспектами, особенностями выборки, а также фармакотерапией. Для оценки и коррекции риска ССО Ассоциацией ревматологов России были разработаны клинические рекомендации по определению целевого уровня липидного спектра крови в период ремиссии РА. Поэтому в дальнейшем мы планируем провести анализ ФР и оценить взаимосвязь с атеросклерозом на фоне низкой активности и ремиссии РА. Проведенное исследование показало значимость выявления комплекса предикторов как с целью прогнозирования мультифокального атеросклероза, так и с целью проведения своевременных профилактических мероприятий по коррекции модифицируемых ФР для улучшения качества и продолжительности жизни пациенток с РА. Заключение: Важной особенностью атеросклеротического поражения сосудов при РА является мультифокальность. Следовательно, и риск ССО при РА с многососудистым поражением значительно увеличивается. В настоящее время является актуальной проблема поиска новых предикторов раннего прогнозирования атеросклероза. Использование неинвазивных методов обследования поможет улучшить скрининг групп риска. Созданная нами многомерная высокочувствительная и специфичная математическая модель включает комплекс ФР традиционных, тендерных и воспалительных. Она может быть рекомендована как дополнительный метод прогнозирования мультифокального атеросклероза при РА.

Авторы:

Издание: Российский кардиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.61-67. Библ. 15 назв.
Просмотров: 26