МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Аннотация:

Эпидемия ожирения вносит существенный вклад в распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность. Ожирение способствует развитию провоспалительного статуса, который приводит к изменению метаболизма свободных жирных кислот, липидов и глюкозы, влияя на функцию миокарда и прогресоирование сердечной недостаточности от диастолической до систолической. Кроме того, существуют данные о влиянии ожирения на центральную и периферическую гемодинамику. Понимание этих механизмов необходимо для разработки профилактических мероприятий хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых событий при ожирении. Ключевые слова: ожирение, сердечная недостаточность. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в настоящее время занимает первые позиции в структуре общей смертности. Заболеваемость хронической сердечной недостаточностью (ХСН) среди болезней сердца в экономически высокоразвитых странах составляет 6-8% и растет стремительными темпами. Так, в США за последние 30 лет смертность от ХСН увеличилась в 4 раза. Более 50% больных умирают в течение 5 лет после появления первых симптомов ХСН. По данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в РФ составляет 7% (7,9 млн человек). Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой, достигая 60% у мужчин и 45% у женщин в течение 5 лет после установления первоначального диагноза. В связи с этим, разработка методов выявления и профилактики причин ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Имеются доказательства, подтверждающие причинно-следственную связь между ожирением и риском развития ССЗ. Так, данные, полученные в ходе исследований Framingham и Nurses' Health Study, поддерживают взаимосвязь между увеличением индекса массы тела (ИМТ) и смертностью, которая начиналась с ИМТ >25 кг/м2 в качестве маркера избыточного веса или ожирения. В одном из исследований итальянскими учеными выявлена взаимосвязь между ИМТ, окружностью талии, риском развития ССЗ и смертностью от всех причин за 10-летний период. Данные этого исследования также свидетельствуют о том, что связь между ИМТ и смертностью от ССЗ не зависит от других метаболических маркеров, таких как артериальное давление (АД), повышение уровня глюкозы, холестерина и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. В ряде работ была установлена связь ожирения и ХСН. Гемодинамические основы патогенеза сердечной недостаточности при ожирении У лиц с выраженным и продолжительным (обычно более 15 лет) ожирением развиваются гемодинамические сдвиги, приводящие к морфологическим и функциональным изменениям левого желудочка (ЛЖ). Выявлено, что у больных ожирением, даже при отсутствии у них сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ) и каких-либо других заболеваний сердца, сердечный выброс (СВ) и ударный объем (УО) значительно увеличены и коррелируют с весом больных. Считается, что нарастание СВ при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. При сохранении прежней частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышение СВ происходит за счет увеличения УО сердца. По мере накопления жировой ткани ЧСС в покое растет, что связывают с сопутствующим увеличением активности симпатической нервной системы (СНС) и снижением активности парасимпатической нервной системы (ПНС). Увеличение ЧСС способствует дальнейшему нарастанию СВ. Повышение УО и СВ происходит в результате постепенного увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК). Считается, что увеличение ОЦК при ожирении носит адаптивный характер и возникает в ответ на расширение объема сосудистого русла при увеличении массы тела. В ответ на рост ОЦК и СВ периферическое сопротивление снижается. Таким образом, один из механизмов, ведущих к развитию ХСН при ожирении, связан с истощением компенсаторных механизмов миокарда, обусловленным увеличением ОЦК. Избыток жировой ткани с ее дополнительной сосудистой сетью усугубляет гемодинамическую нагрузку на ЛЖ. Структурные изменения ЛЖ ассоциированы с продолжительностью и степенью ожирения. Было показано, что у больных с ожирением III степени, особенно при физических нагрузках, происходит увеличение ОЦК на 20%, конечно-диастолического давления ЛЖ на 50%. При проведении патологоанатомических исследований у всех умерших с ожирением III степени была увеличена масса сердца, толщина стенок ЛЖ. А в ходе проведения эхокардиографических исследований у больных с ожирением III степени с нормальным уровнем АД было выявлено увеличение ЛЖ у 40% пациентов, увеличение толщины стенки ЛЖ у 56%, увеличение массы ЛЖ у 64%, увеличение левого предсердия (ЛП) у 50% и увеличение правого желудочка (ПЖ) у 33% обследованных пациентов. При ожирении ОЦК растет значительно больше, чем объем кровообращения в нежирной массе тела, пропорционально которому увеличиваются размеры сердца. Это вызывает более быстрое истощение физиологического резерва, пропорционально увеличению ЛЖ. Повышение ОЦК при ожирении сопровождается нарастанием ригидности миокарда ЛЖ, ростом давления наполнения ЛЖ и результирующим нарастанием УО. С нарастанием ожирения могут изменяться другие показатели внутрисердечной гемодинамики: нарастают конечно-диастолическое давления в ПЖ, среднее давление в легочной артерии, давление заклинивания в легочных капиллярах и, наконец, конечно-диастолическое давление в ЛЖ. Эти изменения вызывают расширение полостей сердца ЛП, правого предсердия (ПП) и ПЖ. Расширение полости ЛЖ приводит к увеличению напряжения его стенок. Первоначально развивается концентрическое ремоделирование ЛЖ с последующим развитием концентрической гипертрофии и, в конечном счете, эксцентрической гипертрофии. Если утолщение стенки неадекватно мало, по сравнению с нарастанием дилатации полости ЛЖ, то напряжение стенки ЛЖ длительное время остается повышенным. Это ведет к развитию систолической дисфункции и появлению признаков сердечной недостаточности (СН). Таким образом, один из механизмов, ведущих к развитию сердечно-сосудистых осложнений при ожирении, связан с истощением компенсаторных механизмов миокарда в ответ на увеличение ОЦК. Избыток жировой ткани с ее мощной сосудистой сетью усугубляет гемодинамическую нагрузку на ЛЖ. Чем больше ожирение, тем больше гемодинамическая нагрузка и тем больше разрыв между потенциальными физиологическими возможностями миокарда и потребностями неконтролируемо увеличивающейся сосудистой сети жировой ткани организма. То есть гемодинамические механизмы развития ХСН при общем ожирении взаимосвязаны в большей степени с растущим ИМТ. Нейрогуморальные механизмы развития СН при ожирении Ожирение ассоциировано с многочисленными метаболическими нарушениями: развитием резистентности к инсулину, повышением АД, дислипидемией, окислительным стрессом, системным воспалением, активацией СНС, которые влияют на морфологию, структуру сердца и в конечном итоге на его функцию. Нейрогуморальные факторы, обеспечивающие эти метаболические нарушения, вырабатывает вся белая жировая ткань, как подкожная, так и висцеральная. При этом доказано, что именно висцеральная жировая ткань (ВЖТ) эктопических жировых депо, вследствие особенностей иннервации, кровоснабжения и многообразного активного рецепторного аппарата обеспечивает максимальное постуи триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. В ряде работ была установлена связь ожирения и ХСН. Гемодинамические основы патогенеза сердечной недостаточности при ожирении Улиц с выраженным и продолжительным (обычно более 15 лет) ожирением развиваются гемодинамические сдвиги, приводящие к морфологическим и функциональным изменениям левого желудочка (ЛЖ). Выявлено, что у больных ожирением, даже при отсутствии у них сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ) и каких-либо других заболеваний сердца, сердечный выброс (СВ) и ударный объем (УО) значительно увеличены и коррелируют с весом больных. Считается, что нарастание СВ при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. При сохранении прежней частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышение СВ происходит за счет увеличения УО сердца. По мере накопления жировой ткани ЧСС в покое растет, что связывают с сопутствующим увеличением активности симпатической нервной системы (СНС) и снижением активности парасимпатической нервной системы (ПНС). Увеличение ЧСС способствует дальнейшему нарастанию СВ. Повышение УО и СВ происходит в результате постепенного увеличения объема циркулирующей крови (ОЦК). Считается, что увеличение ОЦК при ожирении носит адаптивный характер и возникает в ответ на расширение объема сосудистого русла при увеличении массы тела. В ответ на рост ОЦК и СВ периферическое сопротивление снижается. Таким образом, один из механизмов, ведущих к развитию ХСН при ожирении, связан с истощением компенсаторных механизмов миокарда, обусловленным увеличением ОЦК. Избыток жировой ткани с ее дополнительной сосудистой сетью усугубляет гемодинамическую нагрузку на ЛЖ. Структурные изменения ЛЖ ассоциированы с продолжительностью и степенью ожирения. Было показано, что у больных с ожирением III степени, особенно при физических нагрузках, происходит увеличение ОЦК на 20%, конечно-диастолического давления ЛЖ на 50%. При проведении патологоанатомических исследований у всех умерших с ожирением III степени была увеличена масса сердца, толщина стенок ЛЖ. А в ходе проведения эхокардиографических исследований у больных с ожирением III степени с нормальным уровнем АД было выявлено увеличение ЛЖ у 40% пациентов, увеличение толщины стенки ЛЖ у 56%, увеличение массы ЛЖ у 64%, увеличение левого предсердия (ЛП) у 50% и увеличение правого желудочка (ПЖ) у 33% обследованных пациентов. При ожирении ОЦК растет значительно больше, чем объем кровообращения в нежирной массе тела, пропорционально которому увеличиваются размеры сердца. Это вызывает более быстрое истощение физиологического резерва, пропорционально увеличению ЛЖ. Повышение ОЦК при ожирении сопровождается нарастанием ригидности миокарда ЛЖ, ростом давления наполнения ЛЖ и результирующим нарастанием УО. С нарастанием ожирения могут изменяться другие показатели внутрисердечной гемодинамики: нарастают конечно-диастолическое давления в ПЖ, среднее давление в легочной артерии, давление заклинивания в легочных капиллярах и, наконец, конечно-диастолическое давление в ЛЖ. Эти изменения вызывают расширение полостей сердца ЛП, правого предсердия (ПП) и ПЖ. Расширение полости ЛЖ приводит к увеличению напряжения его стенок. Первоначально развивается концентрическое ремоделирование ЛЖ с последующим развитием концентрической гипертрофии и, в конечном счете, эксцентрической гипертрофии. Если утолщение стенки неадекватно мало, по сравнению с нарастанием дилатации полости ЛЖ, то напряжение стенки ЛЖ длительное время остается повышенным. Это ведет к развитию систолической дисфункции и появлению признаков сердечной недостаточности (СН). Таким образом, один из механизмов, ведущих к развитию сердечно-сосудистых осложнений при ожирении, связан с истощением компенсаторных механизмов миокарда в ответ на увеличение ОЦК. Избыток жировой ткани с ее мощной сосудистой сетью усугубляет гемодинамическую нагрузку на ЛЖ. Чем больше ожирение, тем больше гемодинамическая нагрузка и тем больше разрыв между потенциальными физиологическими возможностями миокарда и потребностями неконтролируемо увеличивающейся сосудистой сети жировой ткани организма. То есть гемодинамические механизмы развития ХСН при общем ожирении взаимосвязаны в большей степени с растущим ИМТ. Нейрогуморальные механизмы развития СН при ожирении Ожирение ассоциировано с многочисленными метаболическими нарушениями: развитием резистентности к инсулину, повышением АД, дислипидемией, окислительным стрессом, системным воспалением, активацией СНС, которые влияют на морфологию, структуру сердца и в конечном итоге на его функцию. Нейрогуморальные факторы, обеспечивающие эти метаболические нарушения, вырабатывает вся белая жировая ткань, как подкожная, так и висцеральная. При этом доказано, что именно висцеральная жировая ткань (ВЖТ) эктопических жировых депо, вследствие особенностей иннервации, кровоснабжения и многообразного активного рецепторного аппарата обеспечивает максимальное поступление специфических нейрогормонов в кровоток. В результате метаболического сдвига может развиваться липотоксическое поражение миокарда, при котором происходит значительное потребление и окисление СЖК и снижение окисления глюкозы с избыточным накоплением, так называемых, токсичных липидов — ацил-коэнзима А, диацилглицерола и церамида, которые приводят к изменению инсулинового внутриклеточного сигнального каскада, стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР), активации протеинкиназы С, модуляции PPARs, высвобождению цитохрома С из митохондрий и как следствие к запуску процессов апоптоза. Уровень СЖК коррелирует с липотоксическим поражением различных органов и тканей (печень, бета-клетки поджелудочной железы, сердце). Показана взаимосвязь ожирения со структурными и функциональными изменениям сердца, включая ГЛЖ, сократительную дисфункцию, апоптоз, фиброз кардиомиоцитов (КМЦ). Кроме того, при ожирении наблюдается гипертриглицеридемия. Уровень ТГ положительно коррелирует с ИМТ и массой ЛЖ и отрицательно с его систолической функцией. За последние годы проведен ряд исследований, доказывающих возможность и механизмы липотоксического поражения миокарда при ожирении, при котором изменяется как структура миокарда, так и его функциональное состояние. Ожирение характеризуется состоянием хронического воспаления, повышенной экспрессией и высвобождением провоспалительных нейрогуморальных факторов. Адипокины, включая лептин, адипонектин, и провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкин-1бета, интерлейкин-6, а также такие факторы, как моноцитарный хемотактический белок-1, ингибирующий фактор миграции макрофагов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена-1 и гаптоглобин, связаны с воспалением и воспалительной реакцией. Предыдущие исследования показали, что интерлейкин-6, интерлейкин-2, С-реактивный пептид и ФНО-а взаимосвязаны с СН и субклинической дисфункцией ЛЖ. Провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, способствуют формированию как местного, так и системного провоспалительного статуса. Гиперактивность данных нейрогуморальных факторов участвует в формировании фиброза и неблагоприятных вариантов ремоделирования сердца. Стойкое воспаление способствует развитию инсулинорезистентности (ИР). Ожирение характеризуется развитием ИР, которая ассоциируется с развитием СН, независимо от других факторов риска. ИР приводит к изменению метаболизма в кардиомиоцитах миокарда — снижается утилизация глюкозы и увеличивается окисление СЖК, что приводит к увеличению потребления кислорода миокарда за счет окислительного фосфорилирования, увеличения производства церамида и образования активных форм кислорода, что в итоге приводит к ухудшению сердечной сократимости, вызывая изменения в саркоплазматических ретикулярных кальциевых депо и способствуя митохондриальной дисфункции. Метаболическая адаптация при ИР в миокарде опосредуется изменениями в экспрессии генов миоцитов, и если в начале она компенсаторная, то в дальнейшем приводит к ухудшению инсулинового сигнализирования и метаболической гибкости. Это в конечном счете приводит к нарушению функции сердца и повышает восприимчивость к перегрузке давлением. Гиперинсулинемия в условиях ИР также увеличивает образование печенью ангиотензиногена, предшественника ангиотензина II. Ангиотензин II является фактором роста КМЦ и приводит к клеточной пролиферации, гипертрофии, апоптозу, фиброзу и дисфункции миокарда. Ренин-ангитензин-альдостероновая система (РААС) активируется на ранних стадиях СН, вызывая перегрузку объемом и приводя к дальнейшему повреждению миокарда. ИР и стимуляция РААС активируют СНС. Это вызывает прогрессирующую потерю миоцитов сердца, дальнейшую дисфункцию миокарда, нарушение сигнальной трансдукции бета-адренорецепторов и понижение регуляции саркоплазматической ретикулярной кальциевой АТФазы, сердечного инотропного белка. Адипокины ВЖТ играют регуляторную роль в функции миокарда за счет их вовлечения в метаболизм миокарда, процессы гипертрофии миоцитов, гибель клеток, изменение структуры и состава внеклеточного матрикса (ВМ). Прямая регуляция компонентов ремоделирования миокарда (матриксных металлопротеинов, тканевого ингибитора металлопротеиназ и коллагенов) адипокинами была продемонстрирована в исследованиях in vitro и in vivo. Уровень адипонектина снижен у тучных людей, в то время как уровень лептина положительно коррелирует с ИМТ и ожирением. Эффекты адипонектина опосредуются через их потенцирование действий инсулина, повышения образования N0, стимулирование синтеза простагландинов через ЦОГ-2, и активацию аденозинмонофосфата, который также активирует протеинкиназу и подавляет а-адрено-рецептор-стимулированную гипертрофию КМЦ. Адипонектин регулирует тканевой уровень церамидов путем активации церамидазы, которая гидролизует церамид. Снижение уровня адипонектина, обладающего кардиопротективными, противовоспалительными, антиапоптозными и антиоксидантными свойствами, что может приводить к развитию липотоксичности и повреждению миокарда. Все больше экспериментальных и клинических исследований указывают на возможное участие лептина в ремоделировании миокарда. Лептин стимулирует сердечную гипертрофию напрямую через сложные механизмы сигнализирования клеток и косвенно через свое влияние на артериальное давление и СНС. Лептин также оказывает отрицательное инотропное воздействие на кардиомиоциты через эндогенную продукцию N0. Эффекты лептина опосредуются связыванием лептина с его рецепторами и последующей активацией различных киназ в кардиомиоцитах. Изменения в структуре миокарда, связанные с ожирением Миокард состоит из трех связанных между собой компонентов: КМЦ (75%), микроциркуляторного русла и ВМ (25%). КМЦ образуют напряжение при сокращении, ВМ обеспечивает устойчивость к нагрузкам, связывает КМЦ с микрососудами и покрывает клетки вязкоэластическим веществом — фибриллярным коллагеном, составляющим 2-4% от площади ВМ, который образует периваскулярный и интерстициальный каркас. ВМ представляет собой сложную систему, включающую коллагеновую сеть, связывающую воедино фибробласты, КМЦ, сосуды и нервные волокна. Коллагеновые волокна миокарда состоят из коллагена I, III, V и VI типов. Приблизительно 85% коллагенового белка ВМ представлено коллагеном I типа и только 11% III типом коллагена. Фибробласты являются основными типом клеток в сердце, ответственных за поддержание внеклеточного гомеостаза ВМ, однако при определенных воздействиях они способствуют развитию фиброза. Эти патологические изменения, включающие дилатацию камер сердца, гипертрофию и апоптоз КМЦ в конечном итоге приводят к прогрессированию СН. Избыточное развитие фиброза в миокарде больных с ХСН происходит вследствие потери физиологической реципрокной реакции между факторами, влияющими на образование фибриллярного компонента (ангиотензин II, эндотелии I, катехоламины, альдостерон, трансформирующий фактор роста TGF — бета1, инсулиноподобный фактор роста) и ингибирующими факторами (простагландины, оксид азота, натрийуретические пептиды. Фиброз характеризуется увеличением количества ВМ и изменением его свойств, а также ангиогенезом. Это является общим ответом тканей на действие гипергликемии, дислипидемии и гипертензии. В нормальной и пораженной ткани миокарда встречается как I, так и III тип коллагена. По результатам миокардиальной биопсии, проведенной у пациентов с ожирением, было выявлено значительное повышение уровня коллагена III типа по сравнению с пациентами без ожирения и СД, тогда как уровень коллагена I типа существенно не отличался в данных группах. Прогрессирование дисфункции сердца сопровождается изменениями геометрии и архитектуры миокарда, увеличением содержания коллагена и фиброзной ткани во ВМ, которые могут определяться как ремоделирование. Установлено, что коллаген вначале накапливается в адвентиции интрамиокардиальных коронарных артерий и артериол (периваскулярный фиброз), а затем распространяется между КМЦ (интерстициальный фиброз). При ожирении и СД развивается интерстициальный и периваскулярный фиброз. Было выявлено значительное накопление коллагена вокруг интрамуральных сосудов и между миофибриллами в сердце при биопсии у пациентов с СД. Диффузный интерстициальный фиброз является характерной чертой широкого спектра кардиомиопатий. Фиброз миокарда приводит к нарушениям диастолической и систолической функции и связан с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Ранние стадии дисфункции миокарда тесно связаны с формированием диастолических нарушений вследствие повышения жесткости миокарда, что отражается в появлении механических диссинергий стенок желудочков при сохранении величины глобальной фракции выброса ЛЖ. Клинические признаки ХСН, возникающие у пациентов с изолированными диастолическими нарушениями, свидетельствуют о формировании диастолической ХСН. В дальнейшем прогрессирование дисфункции миокарда неразрывно связано с ухудшением механических качеств стенок желудочков, влекущих за собой сферическую трансформацию полостей сердца, редукцию величины глобальной фракции выброса ЛЖ и дисрегуляцию межвентрикулярного взаимодействия. Принято считать, что на этапе возникновения контрактильной дисфункции миокарда доминирование диастолических нарушений исчезает, а прогрессирующее снижение фракции выброса ЛЖ является индикатором тяжести ХСН. Патофизиологические механизмы, приводящие к формированию фиброза, различны, некоторые приводят к формированию фиброза быстро, как при инфаркте миокарда, другие имеют прогредиентное течение и являются потенциально обратимыми, как, например, при гипертонической болезни и ожирении. Фиброз миокарда, как показано в исследованиях на животных, приводит к ухудшению систолы желудочков, аномальному ремоделированию сердца и такого рода изменения в настоящее время рассматриваются в качестве основной причины повышенной жесткости миокарда желудочков. В последних клинических исследованиях было показано, что фиброз может быть независимым прогностическим фактором неблагоприятных сердечных событий. Таким образом, ожирение является важным независимым этиологическим фактором развития ХСН с очень сложными и многообразными патогенезом. Ожирение может привести к СН, вызывая изменения в сердечной гемодинамике, структуре и функции сердца. Кроме того, при ожирении развиваются метаболические изменения, включая ИР, нарушение секреции адипокинов и воспалительных маркеров, что способствует липотоксическому поражению миокарда. Липотоксическое поражение КМЦ также приводит к структурным и функциональным нарушениям сердца, что приводит к развитию и прогрессированию СН. Раннее выявление таких нарушений может иметь важное значение в формировании терапевтической стратегии и мониторинга эффективности лечения.

Авторы:

Издание: Российский кардиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.81-86. Библ. 35 назв.
Просмотров: 289