ТОРАСЕМИД В ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МИТРАЛЬНОЙ РЕГУРГИТАЦИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

Аннотация:

В обзоре приведены сведения о результатах научных исследований, проведенных для изучения влияния ишемической митральной регургитации (ИМР) на развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН). Рассмотрены возможности для использования торасемида о целью профилактики увеличения степени митральной регургитации, развития дезадаптивного ремоделирования сердца, уменьшения его электрической нестабильности, проявляющейся различными нарушениями ритма сердца, и предупреждения развития и прогрессирования ХСН. Выявлены преимущества торасемида перед фуросемидом при наличии застойной ХСН на фоне ИМР у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. При ишемической болезни сердца (ИБС) и, в частности, при инфаркте миокарда (ИМ) часто развиваются нарушения сократительной функции миокарда. Механизмы включают в себя потерю участка жизнеспособного миокарда, наличие оглушённого миокарда, наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма сердца вследствие поражения проводящих путей или электрической негомогенности миокарда, присоединение клапанной недостаточности. Часто встречается сочетание нарушения систолической и диастолической функций сердца. Ишемическая митральная регургитация (ИМР) может быть обусловлена нарушением структуры и функции клапанного аппарата (фиброзного кольца, папиллярных мышц, хорд) при неизмененных створках самого клапана. Выраженную перегрузку левого желудочка (ЛЖ) и расширение фиброзного кольца митрального клапана (МК) вызывает постинфарктный кардиосклероз, особенно, в сочетании с артериальной гипертензией (АГ). Расширенное митральное кольцо в сочетании с гипотонией папиллярных мышц способствуют неполному смыканию створок и относительной митральной недостаточности. Наличие ИМР и ее прогрессирование после ИМ связаны с неблагоприятным ремоделированием ЛЖ и размером ИМ и являются фактором риска неблагоприятного прогноза. ИМР — это митральная регургитация (MP), развившаяся вследствие ИБС при отсутствии других причин несостоятельности клапана (миксоматозные изменения, ревматическое поражение, инфекционный эндокардит, врождённая патология). ИМР возникает вследствие нарушения тянущих сил (растяжение полости ЛЖ и клапанного кольца, нарушение сократимости или диссинхрония) и как следствие неплотного закрытия створок при структурно неизменённых створках клапана и хордах. Диссинергия сокращения миокарда после ИМ, а не нарушение глобальной сократимости, является основным причинным фактором развития ИМР. Размер, локализация и глубина поражения миокарда определяют тяжесть регургитации и выраженность клинических проявлений. Кроме того, наличие функциональной MP после перенесённого ИМ провоцирует структурные изменения самого МК, тем самым усугубляя степень ИМР. В основе развития ИМР лежит несколько различных механизмов: ремоделирование и дисфункция ЛЖ, дилатация или дисфункция опорного кольца МК, диссинхрония сокращения ЛЖ. При сокращении ЛЖ зона постинфарктного рубца сокращается слабо или не сокращается и тянет за собой поддерживающие элементы МК, в результате чего створки клапана смыкаются неплотно. ИМР является динамическим состоянием, и выраженность её зависит от артериального давления, физических нагрузок, проводимой терапии. Эхокардиографическими (ЭхоКГ) предикторами развития MP после перенесённого ИМ являлись площадь митрального кольца, площадь между створками МК и фиброзным кольцом в систолу (tenting area), глубина коаптации (прогибания краёв створок) в систолу и размер левого предсердия, из них только tenting area 4 см" являлась независимым предиктором увеличения тяжести MP после ИМ и формирования умеренной или тяжёлой MP через 20 мес. после ИМ. Исследование Deja MA, et al. (2014) было посвящено рассмотрению механизмов формирования ИМР после перенесённого ИМ передней локализации. В исследование включено 36 пациентов с передним ИМ и фракцией выброса (ФВ) ЛЖ менее 35%, из них у 18 была умеренная или тяжёлая MP. Авторы показали, что после перенесённого переднего ИМ в ряде случаев имеет место растяжение задних отделов со смещением задней папиллярной мышцы и натяжением хорд МК, что подтверждают результаты Yosefy С, et al. (2011). Кузнецов В.А. и др. (2015) выявили, что у мужчин в основе развития митральной регургитации (MP) чаще лежит локальное постинфарктное ремоделирование миокарда с натяжением хорд МК, в то время как для женщин более характерно глобальное ремоделирование с дилатацией митрального кольца. В экспериментальном исследовании на модели задебокового ИМ и хронической ИМР у овец при проведении магнитно-резонансной томографии было подтверждено, что наличие MP ассоциировано с более выраженным ремоделированием миокарда. Так, конечный диастолический объём и конечный систолический объём, а также индекс сферичности ЛЖ коррелировали как с площадью зоны инфаркта (р=0,0156, р=0,0307, и р<0,0001, соответственно), так и с объёмом струи MP (р<0,0001, р=0,0086, и р=0,0007, соответственно). В исследование Bursi F, et al. (2005) включены пациенты, перенесшие ИМ. Спустя в среднем 4,7+3,3 года наблюдения зарегистрировано 109 случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) и 335 смертей. Наличие умеренной или тяжёлой MP было ассоциировано со значительным увеличением риска развития ХСН (ОР - 3,44, 95% ДИ - 1,74-6,82, р<0,001) и смерти (ОР - 1,55, 95% ДИ - 1,08-2,22, р=0,019) независимо от возраста, пола и ФВ при поступлении. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является главной эндокринной/паракринной системой, участвующей в разнообразных сердечно-сосудистых процессах. Роль РААС в патогенезе АГ, гипертрофии миокарда, атеросклероза и ХСН широко известна. Так, на ранних стадиях ХСН активация РААС носит компенсаторный характер, однако дальнейшее увеличение преднагрузки и постнагрузки приводят к декомпенсации состояния. Одним из механизмов развития электрической нестабильности сердца является окислительный стресс: ангиотензин II (AT II) активирует эндотелиальную и миокардиальную НАДФН-оксидазу и стимулирует воспаление. Другим потенциальным проаритмогенным эффектом РААС является влияние на пассивные электрические свойства миокарда. Они включают в себя внутри- и внеклеточное сопротивление, электрическую ёмкость мембран и определяются структурными особенностями клеток (размер, форма, расположение кардиомиоцитов и фибробластов, объём внутриклеточного и внеклеточного компонентов, количество и расположение щелевых контактов). По данным Bahouth F, et al. (2010), наличие MP ассоциировано с ремоделированием и развитием электрической нестабильности миокарда предсердий, что проявляется увеличением риска фибрилляции предсердий (ФП) в постинфарктном периоде. В исследование было включено 1920 пациентов с ИМ, из которых исключались лица с эпизодами ФП в анамнезе. Из них у 744 пациентов (38,8%) зарегистрирована лёгкая MP, и у 150 (7,8%) — умеренная или тяжёлая MP. Вновь возникшая ФП имела место у 51 (5,0%), 83 (11,2%) и 28 пациентов (18,7%) среди всех без MP, с лёгкой MP и умеренной/тяжёлой MP, соответственно (р<0,001). По данным многофакто ного логистического регрессионного анализа, и лёгкая MP (ОР - 1,6; 95% ДИ - 1,1-2,3, р=0,02), и умеренная/тяжёлая MP (ОР - 2,1; 95% ДИ - 1,2-3,6, р=0,007) оказались факторами риска развития ФП у пациентов с перенесенным ИМ. При этом, лёгкая MP обладала предсказательной значимостью только у пациентов с ФВ менее 45%. ФП также может стать причиной возникновения ИМР. Тахисистолическая форма ФП влияет на МК путем изменения механики фиброзного кольца. При этом, остро теряется его свойство к пространственному сокращению и хронически происходит его расширение. Ряд исследований показал, что у пациентов с изолированной ФП отмечается широкая вариабельность тяжести недостаточности МК — от нулевой и минимальной недостаточности до тяжелой на фоне дилатации кольца. Помимо лечения, рекомендованного пациентам с ИБС и ИМ в подострый и хронический периоды (антиагреганты, бета-адреноблокаторы, статины), при наличии у пациента сниженной ФВ и MP необходимо назначение ряда других препаратов. Лекарственные средства для лечения ХСН и сниженной ФВ ЛЖ, доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости, можно разделить на две основные группы в зависимости от степени доказанности: препараты, применяемые у всех больных (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы, ивабрадин, антагонисты минералокортикоидных рецепторов) и препараты, применяемые в особых клинических ситуациях (диуретики, сердечные гликозиды, антикоагулянты, омега-3-триглицериды). Альдостерон способствует развитию фиброза миокарда, гипокалиемии и гипомагниемии, активации симпатоадреналовой системы и подавлению активности парасимпатической нервной системы, нарушению функции барорецепторов. Описаны внепочечные эффекты альдостерона, заключающиеся в стимулировании развития фиброза артериальной стенки и миокарда. Пространственная негомогенность миокарда или появление зон скопления коллагена и фибробластов (развитие фиброза) может приводить к изменению пассивных электрических свойств миокарда и электрической негомогенности миокарда. В клиническом исследовании Zannad F, et al. (2011) убедительно продемонстрировали, что добавление к стандартному лечению ХСН (бета-адреноблокаторы, иАПФ, БРА) антагонистов альдостерона способствует дополнительному снижению общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и симптомами ХСН. Другие авторы считают, что благоприятные эффекты этого класса препаратов опосредованы именно замедлением прогрессирования фиброза миокарда. Применение диуретиков при ХСН исторически началось одним из самых первых (после инотропных агентов) и оказалось настолько успешным, что этот класс причислен к необходимым лекарственным средствам в лечении ХСН. Неэтичность отмены диуретиков у пациентов с ХСН для изучения их эффективности явилась причиной минимальной их доказательной базы. Петлевые диуретики, включающие в себя фуросемид, торасемид и другие агенты, являются необходимыми для симптоматического лечения ХСН. Торасемид и фуросемид обладают различными фармакокинетическими свойствами: первый имеет более длительное время полувыведения, длительное время действия и большую биодоступность. В то же время, некоторые данные свидетельствуют в пользу наличия у торасемида иных фармакодинамических свойств, помимо эффектов петлевого диуретика. Данные о возможном взаимодействии торасемида с минералокортикоидными рецепторами получены в исследовании Harada К, et al. (2009), результаты которого показали, что уровень норадреналина плазмы повышался при использовании петлевого диуретика азосемида и оставался неизменным на фоне лечения торасемидом, в то время как уровень альдостерона плазмы уменьшался на фоне приёма торасемида. Диуретический профиль торасемида эквивалентен профилю комбинации петлевого диуретика фуросемида и антагониста альдостерона спиронолактона. Точный механизм действия торасемида до конца не изучен, продолжаются исследования, посвящённые этой проблеме. Работая с клеточной линией Н9С2 (зародышевые кардиомиоциты желудочков крысы), исследователи Gravez В, et al. (2013) показали, что торасемид не проявляет свойств, характерных для спиронолактона. Он не модифицировал транслокацию минералокортикоидных рецепторов в ядро и не влиял на активацию внутриклеточных каскадов и экспрессию генов, регулируемых альдостероном (Sgk-1, PAI-1, Orosomucoid-1, Rgs-2, Serpina-3, Tenascin-X) при связывании альдостерона с рецептором. Следует отметить, что спиронолактон не является классическим конкурентным антагонистом минералокортикоидных рецепторов, а, связываясь с рецептором, изменяет его конформацию и нарушает процессы ко-активации. Антифибротические эффекты торасемида у пациентов с ХСН могут быть объяснены его способностью влиять на различные этапы синтеза коллагена (подавление активности протеиназы коллагена I типа, уменьшение экспрессии лизил-оксидазы, замедление "сшивания" коллагена). Добавление к лечению иАПФ торасемида препятствует подавлению симпатических воздействий на сердце и его ремоделированию. Шугушев X.X. и др. (2010) сопоставили эффекты петлевых диуретиков фуросемида и торасемида на параметры вариабельности ритма сердца, а также оценили частоту развития нарушений ритма сердца у данных пациентов. В исследование включено 107 пациентов с застойной ХСН (III-IV функционального класса (ФК)). На фоне проведения диуретической терапии на 10-й день отмечены сходные изменения клинических показателей (уменьшение застойных явлений, улучшение ФК). В то же время, у пациентов, получавших фуросемид, отмечено уменьшение значений временных показателей, характеризующих общую вариабельность ритма сердца и активность парасимпатической нервной системы. Напротив, на фоне лечения торасемидом отмечено увеличение указанных показателей. При анализе частоты нарушений ритма сердца также выявлены неблагоприятные эффекты фуросемида: зарегистрировано увеличение количества одиночных наджелудочковых и желудочковых экстрасистол и, что более важно, увеличение частоты желудочковых нарушений ритма высоких градаций: количество политопных желудочковых экстрасистол возросло с 58,7±10,6/сут. до 453,5±23,5/сут., парных — с 45,2+5,1/сут. до 98,8±15,4/сут. Лечение торасемидом, напротив, было ассоциировано с уменьшением количества одиночных монотопных желудочковых экстрасистол (с 1763,6±238,56/сут., до 638,1+22,5/ сут.), политопных желудочковых экстрасистол (с 624,5±12,4/сут. до 186,3±7,2/сут.), а также парных желудочковых экстрасистол (с 114,1±23,0/сут. до 36,0±5,3/сут.). Большинство исследований, показавших эффективность торасемида во вторичной профилактике ХСН, выполнены с применением не пролонгированной формы торасемида. В то же время, разработка пролонгированной формы торасемида в большей степени отвечает задачам лечения ХСН, а именно замедлению прогрессирования заболевания и уменьшению риска внезапной сердечной смерти. Преимущества лечения торасемидом пролонгированного высвобождения заключаются в более плавном мочегонном эффекте, что, несомненно, важно в плане переносимости лечения и особенно актуально для больных ХСН, большей частоты достижения целевых значений артериального давления у пациентов с АГ, а также замедления ремоделирования миокарда (уменьшение конечного систолического объема и индекса массы миокарда ЛЖ). Целью исследования TORAFIC послужило изучение эффектов лечения пролонгированной формой торасемида в отношении ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН. В исследование включено 155 больных ХСН II-IV ФК, рандомизированных в группы, получавшие помимо стандартной терапии ХСН лечение пролонгированной формой торасемида 10-40 мг/сут. (п=77) или фуросемидом 40-160 мг/сут. (п=78) в течение восьми месяцев. Следует отметить большую долю пациентов с умеренными клиническими проявлениями ХСН (II ФК) в обеих группах (96,1% группы торасемида и 89,7% группы фуросемида), а также большую долю пациентов с ХСН на фоне сохраненной сократительной функции сердца (ФВ более 40%). В качестве маркера фиброза миокарда была выбрана сывороточная концентрация N-концевого фрагмента проколлагена I типа. Кроме этого, оценивали выраженность клинических симптомов ХСН, изменения ЭКГ и ЭхоКГ, артериального давления, концентрацию N-концевого фрагмента натрийуретического пептида, а также клинические исходы и частоту осложнений лечения. На момент окончания исследования не было выявлено различий в содержании N-концевого фрагмента проколлагена I типа в обеих группах (97,7 мкг/л в группе торасемида пролонгированного действия против 98,6 мкг/л в группе фуросемида, р=0,73). Значимых межгрупповых различий других изучаемых параметров также получено не было. Торасемид отличает также минимальная ототоксичность и отсутствие "феномена рикошета". Результаты российского многоцентрового рандомизированного исследования ДУЭЛЬ-ХСН (Диуретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением ХСН) показали, что лечение торасемидом было ассоциировано с большей скоростью достижения компенсации состояния при ХСН II-IV ФК и большей безопасностью (частота развития гипокалиемии была ниже на фоне лечения торасемидом). Другие авторы отмечают также удовлетворительную переносимость лечения пролонгированной формой торасемида в сравнении с фуросемидом, частота зарегистрированных побочных эффектов в группах составила 57,4% и 58,4%, соответственно, серьёзных побочных эффектов и смерти зарегистрировано не было. К частым побочным эффектам (частота более 5%) относились синкопальные состояния (5,2%) у получавших торасемид пациентов и бронхит (5,1%) у получавших фуросемид пациентов. Побочные эффекты, ассоциированные с проводимым лечением, зарегистрированы у восьми получавших торасемид пациентов (по одному случаю развития сахарного диабета, гиперурикемии, гипокалиемии, головокружения, обморока, боли в животе, астении и артериальной гипотонии) и у пятерых получавших фуросемид пациентов (по одному случаю нарушения равновесия, головокружения, артрита, учащенного мочеиспускания и императивных позывов к мочеиспусканию; два случая артериальной гипотонии). Таким образом, экспертами признана необходимость хирургической коррекции выраженной симптоматической митральной регургитации даже при относительной недостаточности митрального клапана, в т.ч. с применением малоинвазивных методик и ресинхронизирующей терапии. В то же время продолжаются споры о необходимости хирургической коррекции умеренной MP. Обязательным является назначение оптимальной медикаментозной терапии при ИМР в соответствии с рекомендациями по лечению ХСН. При этом представители медицинского сообщества отмечают необходимость перемещения акцента применения петлевых диуретиков при ХСН с фуросемида на торасемид. Обладая достаточно длительным периодом полувыведения, торасемид оказывает более продолжительное натрийуретическое и диуретическое, а также антигипертензивное действие по сравнению с другими петлевыми диуретиками. Это свойство крайне важно, поскольку с ним связано уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. У бессимптомных пациентов с хронической ИМР нет общепринятой медикаментозной терапии, что побуждает к проведению научных исследований в разработке этого вопроса. Изучение эффективности и безопасности торасемида у отдельных категорий пациентов, в частности у пациентов с перенесённым ИМ и развитием ИМР и ХСН, будет способствовать расширению области применения этого препарата и снижению заболеваемости и смертности.

Авторы:

Издание: Российский кардиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.97-102. Библ. 47 назв.
Просмотров: 82