АНТИДЕПРЕССАНТЫ - ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА И НОРАДРЕНАЛИНА: 30-ЛЕТНЯЯ ИСТОРИЯ

Аннотация:

Резюме: На основании анализа литературных первоисточников впервые проводится подробная систематизация данных об истории антидепрессантов группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. В историческом контексте описываются теоретические предпосылки для их создания. Приводятся хронологические данные о синтезе и введении в практику их представителей. Анализируется история клинической оценки силы их антидепрессивной активности, эффективности при тревожных расстройствах и способности ослаблять боль. Описываются новые направления в психофармакологии, развитие которых отчасти было стимулировано появлением ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Ключевые слова: антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, антидепрессанты «двойного» механизма действия, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, дезвенлафаксин, левомилнаципран, история психофармакологии, история психофармакотерапии. Эмпирическое установление в 50-е годы XX веке антидепрессивной активности имипрамина и изучение его нейрохимических эффектов привело к последовательному созданию антидепрессантов, клиническое действие которых объясняется влиянием на обратный захват моноаминов. В 60-е годы в клиническую практику была введена обширная группа трициклических антидепрессантов (ТЦА), неселективно блокирующих обратный захват моноаминов и обладающих аффинитетом к различным нейрорецепторам. Дальнейшая история психофармакологии ингибиторов обратного захвата моноаминов развивалась по пути создания средств, блокирующих обратный захват моноаминов, но не обладающих прямым сродством к нейрорецепторам. В 60-е годы свою историю начала немногочисленная группа селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, первый представитель которых был одобрен для применения в 90-е годы. В 70-е годы появились полуселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина, которые в настоящее время представлены единственным антидепрессантом. В 70-е годы были созданы первые представители селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) - группы, которая в дальнейшем стала такой же многочисленной, как ТЦА. В последнем десятилетии XX века и в первом десятилетии XXI века в клиническую практику были введены антидепрессанты полуселективного «двойного» действия или ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), основными представителями которых являются венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. В настоящее время разрабатываются антидепрессанты одновременно, как ТЦА, блокирующие обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина, но, в отличие от ТЦА, не обладающие прямым сродством к нейрорецепторам. Распространение мнения о преимуществах эффектов двух групп ингибиторов обратного захвата моноаминов - СИОЗС и ИОЗСН - над эффектами других антидепрессантов привело к тому, что в XXI веке они заняли прочные позиции при выборе терапии депрессии (большого депрессивного расстройства) и других психических заболеваний. По многим оценкам СИОЗС и ИОЗСН применяются психиатрами гораздо чаще, чем представители всех других нейрохимических групп антидепрессантов. Например, в 2005 году в Европейском Союзе венлафаксин занимал первое место на рынке продаж (более 20%) среди всех других антидепрессантов. В 2013 году указывалось, что объем продаж венлафаксина в США составляет 3,7 млрд. долларов в год]. Во многих клинических рекомендациях и фундаментальных руководствах СИОЗС и ИОЗСН были отнесены к средствам первого ряда при лечении депрессии. В этой связи интерес представляет анализ истории их введения в практику, изучения клинических эффектов и появления (благодаря созданию этих средств) предпосылок для дальнейших фармакологических исследований. Такой исторический экскурс интересен не только с общепознавательной точки зрения, но и с позиции лучшего понимания современного состояния вопроса терапии психических расстройств, а также в связи с тем опытом, который может быть извлечен из этой истории. Создание первых представителей ИОЗСН - венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина - произошло при помощи целенаправленных исследований коллективов разных фармацевтических компаний. В 80-е годы XX века проводился активный поиск соединений, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и норадреналина (а иногда и дофамина), но лишенных способности воздействовать на различные нейрорецепторы. В основе идеи создания ИОЗСН лежало предположение, высказанное еще в первой половине 80-х годов известным нидерландским психиатром Herman van Praag4 о том, что их применение может быть более эффективным, чем терапия СИОЗС благодаря одновременному воздействию на обратный захват сразу двух моноаминов - серотонина и норадреналина, а не только одного нейромедиатора. Таким образом, в этот период 2 теории патогенеза депрессии, сформулированные в 1965 году американским психиатром Joseph Schildkraut (норадреналинергическая) и в 1969 году советским психофармакологом Изяславом Лапиным (серотонинергическая), фактически были объединены в единую моноаминергическую теорию. Предполагалось, что ИОЗСН будут обладать сопоставимой с ТЦА эффективностью и сопоставимыми с СИОЗС профилями переносимости и безопасности. В 80-е годы XX века сотрудники американской фармацевтической компании Wyeth и французской фармацевтической компании Pierre Fabre примерно одновременно создали средства Wy-45,030 и F2207. Результаты первых экспериментальных исследований нейрохимической активности и клинического действия этих соединений были представлены в 1984-1985 годы в периодической печати и на ежегодных собраниях представительных научных сообществ. Они свидетельствовали, что Wy-45,030 и F2207 ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина (a Wy-45,030 - слабо дофамина) и обладают свойствами антидепрессантов. Вскоре Wy-45,030 и F2207 получили названия венлафаксин и милнаципран. В первой половине 90-х годов в периодической печати появились сообщения о новом экспериментальном соединении LY248686, созданном сотрудниками американской фармацевтической компанией Eli Lilly. В условиях эксперимента было установлено, что оно ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина (и в незначительной степени - дофамина). LY248686 сразу стало рассматриваться в качестве потенциального кандидата в антидепрессанты, получившего в дальнейшем название дулоксетин. Прежде чем пристально остановиться на изучении эффектов венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина, фармацевтические компании изучали свойства различных экспериментальных соединений. Например, в 80-е годы XX века исследователи из фармацевтической компании Wyeth изучали эффекты Wy-45,881. Перед созданием милнаципрана, специалисты фармацевтической компании Pierre Fabre целенаправленно анализировали активность целого ряда дериватов циклопропана. На роль потенциальных антидепрессантов, ингибиру-ющих обратный захват моноаминов, в тот период рассматривались McN-5558, McN-5652-Z, тетрагидротиенпиридин и другие экспериментальные соединения. Прежде чем создать дулоксетин, в конце 80-х компания Eli Lilly изучала эффекты соединения LY227942 - рацемической смеси двух энантиомеров. Оказалось, что правовращающийся энанти-омер - LY248686 (дулоксетин) - обладает несколько большей потентностью к переносчикам моноаминов, чем левовращающийся энантиомер - LY248685. Поэтому исследователи сразу обратили внимание на LY248686, а эффекты LY248685 пристально изучаться не стали. Другие фармацевтические компании в тот период не озадачились проблемой выделения более нейрохимически активных оптических изомеров венлафаксина и милнаципрана. Эти антидепрессанты были введены в практику в виде рацемических смесей их правовращающихся (Wy-45,651, F2696) и левовращающихся (Wy-45,655, F2695)стереоизомеров. Результаты клинических испытаний венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина показали, что они обладают антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и высокой безопасностью. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), проведенных в 80-90-е годы прошлого века, было установлено, что терапия венлафаксином и милнаципраном в большей степени ослабляет симптомы депрессии, чем применение плацебо. На этом этапе изучения клинической активности была показана дозозависимость эффективности терапии милнаципраном: с повышением дозы от 50 до 200 мг/сут эффективность лечения возрастает. Причем, были получены данные, что эффективность терапии милнаципраном в дозе 50 мг/сут не отличается от эффективности использования плацебо, и лишь применение милнаципрана в дозе 100 мг/сут и выше сопровождается развитием клинически значимого эффекта. На этапе клинических испытаний были получены данные о сопоставимости эффективности терапии первыми представителями ИОЗСН и ТЦА. Однако в некоторых исследованиях были получены иные результаты. В одном исследовании было показано, что терапия милна-ципраном в дозе 100 мг/сут так же эффективна, как лечение кломипрамином в дозе 150 мг/сут. Результаты другого исследования свидетельствовали, что применение милнаципрана в дозе до 200 мг/сут менее эффективно, чем терапия кломипрамином в дозе до 150 мг/сут. В еще одном исследовании не было обнаружено различия эффективности лечения милнаципраном в дозе до 200 мг/сут и кломипрамином в дозе до 150 мг/сут (хотя в это исследование фактически отбирались больные с резистентной депрессией). Были получены данные, что терапия милнаципраном в дозе 50 мг/сут менее эффективна, чем использование амитриптилина в дозе 150 мг/сут, и только применение милнаципрана в дозе 200 мг/ сут позволяет достичь такого же эффекта, как лечение амитриптилином в дозе 150 мг/сут. Результаты всех исследований свидетельствовали, что терапия ИОСЗН переносится лучше, чем ТЦА. На этапе проведения клинических испытаний были получены противоречивые данные при сравнении эффективности терапии ИОЗСН и СИОЗС. Результаты одного исследования свидетельствовали об одинаковой эффективности применения милнаципрана в дозе до 300 мг/сут и флувоксамина в дозе 200 мг/сут. В другом исследовании было показано, что эффективность лечения милнаципраном в дозе 100 мг/сут ниже, чем флуоксетином в дозе 20 мг/сут. Результаты метаанализа, опубликованные за год до введения милнаципрана в клиническую практику, показали, что терапия этим ИОЗСН в дозе 100 мг/сут более эффективна, чем лечение флуоксетином в дозе 20 мг/сут и флувоксамином в дозе 200 мг/сут. Результаты всех исследований свидетельствовали, что терапия ИОСЗН переносится так же хорошо, как лечение СИОЗС. Примечательно, что на этапе клинических испытаний компания-разработчик милнаципрана была достаточно щедра на публикацию их результатов в научной периодической печати. Компания-разработчик венлафаксина придерживалась другой тактики. Этот ИОЗСН был зарегистрирован государственными органами-регуляторами фармацевтического рынка на основании результатов РКИ, которые на тот момент не были опубликованы и оставались неизвестными широкой аудитории. Такой же стратегии следовала компания-разработчик дулоксетина, зарегистрировавшая свой продукт на основании «закрытых» данных. К моменту официального одобрения использования дулоксетина в качестве антидепрессанта в научной периодической печати были опубликованы результаты единичных РКИ. Они свидетельствовали, что при терапии дулоксетином депрессивная симптоматика ослабевает в большей степени, чем при использовании плацебо и флуоксетина, но в меньшей степени, чем при лечении кломипрамином. Таким образом, к моменту введения в клиническую практику первых представителей ИОЗСН результаты сравнения эффективности терапии этими антидепрессантами и ТЦА или СИОЗС были скудными и довольно противоречивыми. В 1998 году в обзоре, посвященном милнаципрану, высказывалось мнение, что, несмотря на появление новых поколений антидепрессантов, ТЦА все еще остаются средствами 1-го ряда при лечении депрессии. В том случае, если их применение противопоказано, должны использоваться антидепрессанты других групп с хорошо «задокументированной» эффективностью и переносимостью, к которым, по мнению авторов, ИОЗСН (на тот момент) не относились. На основании данных, полученных в клинических испытаниях, венлафаксин был зарегистрирован государственными органами-регуляторами фармацевтического рынка западноевропейских стран и США в качестве антидепрессанта в 1993 году. Милнаципран стал применяться для лечения депрессии в Западной Европе в 1997 году. В США его использование в качестве антидепрессанта одобрено не было. Дулоксетин был официально разрешен для лечения депрессии в Западной Европе и США в 2004 году. Постепенно ИОЗСН стали завоевывать более широкие позиции. Например, в 2000 году милнаципран стал использоваться в Японии. В 2006 году он применялся уже в 34 странах. В 2009 году милнаципран был зарегистрирован в США, но не в качестве антидепрессанта, а для лечения фибромиалгии (см. ниже). В таком же качестве он стал использоваться в Австралии. Примечательно, что в инструкциях по применению компании-производители милнаципрана не всегда приводили данные о его максимально допустимой суточной дозе, ограничиваясь указанием на то, что «средняя суточная доза составляет 100 мг». После введения венлафаксина, милнаципрана и дулоксетина в клиническую практику продолжалось изучение особенностей их клинического действия при лечении депрессии. Проводились новые РКИ, их результаты, наряду с прежними данными, анализировались в обобщающих статистических исследованиях (метаанализы, систематические обзоры), публиковались аналитические обзоры. На этом этапе истории ИОЗСН широко распространилось мнение, что терапия этими антидепрессантами так же эффективна, как лечение ТЦА, и более эффективна, чем применение СИОЗС. Однако нередко результаты обобщающих статистических исследований свидетельствовали, что лечение ИОЗСН так же эффективно, как не только терапия ТЦА, но и как применение СИОЗС. Несмотря на широко распространенное мнение о высокой эффективности ИОЗСН, высказывалась точка зрения о ее переоценке. В 2001 году British Journal Psychiatry опубликовал результаты мета-анализа, которые свидетельствовали о большей эффективности (по частоте достижения состояния ремиссии) терапии венлафаксином (в дозе выше 75 мг/сут), чем СИОЗС. Все РКИ, включенные в него, были проведены при поддержке фармацевтической компании Wyeth. В 2004 году в этом же издании был опубликован критический комментарий. Его автор, обращая внимание на то, что результаты метаанализа получили широкую известность, доказывал, что их нельзя считать корректными из-за методических недочетов, допущенных при его проведении. В 2006 году результаты метаанализа, проведенного при поддержке датской фармацевтической компании Lundbeck, показали, что применение самого последнего представителя СИОЗС - эсциталопрама - так же эффективно (степень ослабления депрессивной симптоматики, частота достижения уровня «респонса» и состояния ремиссии), как использование венлафаксина. Описанные разногласия могли бы быть разрешены (как это иногда происходит) при оценке сравнения эффективности терапии венлафаксином и другими антидепрессантами в независимом систематическом Кохрейновском обзоре. Однако его результаты до сих пор представлены не были, несмотря на то, что в 2007 году был опубликован его протокол. В 2009 и в 2012 году были опубликованы результаты систематических Кохрейновских обзоров, посвященных сравнению эффективности милнаципрана или дулоксетина и эффективности СИОЗС или ТЦА при купирующей терапии депрессии. Их авторы пришли к заключению, что на момент подведения ими итогов не существовало убедительных доказательства того, что эффективность терапии милнаципраном или дулоксетином «превосходит, уступает или аналогична» эффективности терапии другими антидепрессантами (ТЦА - для милнаципрана и дулоксетина, СИОЗС и миансерин - для милнаципрана; СИОЗС или венлафаксин - для дулоксетина), а многие исследования были проведены при финансовой поддержки фармацевтических компаний-производителей ИОЗСН. При анализе эффективности терапии депрессии милнаципраном авторы систематического Кохрейновского обзора особо обращали внимание на финансовую поддержку компании-производителя, оказанную при проведении некоторых метаанализов. Примечательно, что авторы другого систематического обзора не смогли отобрать для анализа РКИ, сравнивающие эффективность терапии дулоксетином и ТЦА. На постмаркетинговом этапе исследований были получены противоречивые результаты сравнения рентабельности терапии ИОЗСН и СИОЗС. Например, результаты фармакоэкономического исследования, проведенного в 2001 году в Европейском Союзе, США и Латинской Америке на грант фармацевтической компании Wyeth, свидетельствовали о том, что применение венлафаксина более рентабельно, чем терапия СИОЗС и ТЦА. Данные другого фармакоэкономического анализа, проведенного в 2012 году в Швеции при финансовой поддержке фармацевтической компании Lundbeck, свидетельствовали о том, что использование одного из СИОЗС - эсциталопрама - более рентабельно, чем применение венлафаксина. Результаты обоих исследований были представлены в одном и том же периодическом научном издании из США - Value Health. Описанные противоречия еще раз подтверждают актуальность вопроса о значении фактора конфликта интересов при оценке эффективности психотропных средств с позиции доказательной медицины, неоднократно обсуждавшегося западноевропейскими и американскими психиатрами, и столь старательно избегаемого отечественными специалистами. После того, как основные представители ИОЗСН начали применяться в практике для лечения депрессии, стали накапливаться данные о возможности их использования при лечении тревожных форм невротических расстройств. Наиболее широко была изучена противотревожная активность венлафаксина. Первоначально фармацевтическая компания Wyeth провела несколько РКИ, посвященных оценке эффективности венлафаксина при лечении генерализованного тревожного расстройства. На основании полученных данных на рубеже XX и XXI веков эффективность венлафаксина при этом заболевании считалась доказанной. В 1997 году венлафаксин был одобрен для лечения генерализованного тревожного расстройства в США. Он стал первым антидепрессантом, официально разрешенным для лечения этой патологии. В 2001 году венлафаксин был разрешен при терапии генерализованного тревожного расстройства в Европе. Были проведены РКИ эффективности терапии венлафаксином при социальном тревожном расстройстве и паническом расстройстве. Их результаты, свидетельствовавшие о ее эффективности, показались убедительными государственным органам-регуляторам фармацевтического рынка. В США применение венлафаксина при терапии социального тревожного расстройства было разрешено в 2003 году, а панического расстройства - в 2005 году. Несмотря на одобрение некоторых ИОЗСН при лечении тревожных форм невротических расстройств, данные об их высокой эффективности получили неоднозначную оценку в научных кругах. Например, в 2003-2004 годы в Великобритании была опубликована серия критических статей относительно данных о высокой эффективности венлафаксина, полученных в одном мультицентровом слепом РКИ. Их авторы обосновывали недоказанность высокой эффективности венлафаксина в этом РКИ, обвиняли исследователей в ангажированности компанией-производителем, а журнал, представивший результаты исследования, в публикации статьи в рекламных целях. Кроме изучения эффективности ИОЗСН при терапии психических расстройств, активно проводились исследования их эффективности при соматических заболеваниях. В первую очередь это относилось к оценке эффективности ИОЗСН при болевом синдроме, поскольку задолго до этого было известно о способности ТЦА ослаблять боль. Внимание исследователей сосредоточилось на оценке эффективности ИОЗСН при фибромиалгии, диабетической полинейропатии, мигрени и других видах головной боли, боли иного происхождения и локализации. В результате данных об эффективности милнаципрана и дулоксетина, полученных в исследованиях, проведенных с учетом принципов доказательной медицины, они были официально разрешены для лечения фибромиалгии в США. Эти ИОЗСН стали единственными антидепрессантами, одобренными для терапии этой патологии. Для лечения фибромиалгии в Европе милнаципран и дулоксетин одобрены не были, поскольку европейские эксперты пришли к выводу о невысокой эффективности терапии. Несмотря на большое число исследований, проведенных в XXI веке с применением всех достижений современной экспериментальной науки, механизм развития обезболивающего эффекта ИОЗСН до сих пор точно не установлен. В настоящее время в России группа ИОЗСН представлена тремя антидепрессантами - венлафаксином, милнаципраном и дулоксетином. Поэтому в нашей стране существует представление о ее сравнительной малочисленности. Однако история развития психофармакологии ИОЗСН была более богата событиями, а в зарубежной клинической практике уже используются их новые представители. При изучении нейрохимической активности метаболитов венлафаксина специалисты фармацевтической компании Wyeth обратили внимание, что один из них (основной) - О-дезметилвенлафаксин - схож с родительской молекулой по силе влияния на обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина (слабо). В начале 90-х годов XX века исследователи приступили к пристальному изучению эффектов этого соединения, получившего экспериментальное название Wy-45,233. Идея состояла в том, что использование активного метаболита венлафаксина снизит риск фармакокинетического лекарственного взаимодействия (в т.ч. потому, что дезметилвенлафаксин не подвергается метаболизму в печени и слабо влияет на ферменты системы цитохрома Р450) и будет более удобным, чем венлафаксин, при индивидуальном подборе дозы (из-за отсутствия образования активных метаболитов и более быстрого достижения равновесной концентрации). Положительные оценки, полученные в исследованиях нейрохимической активности, фармакодинамического профиля и клинических эффектов, привели к тому, что в 2008 году дезметилвенлафаксин (под названием дезвенлафаксин) был одобрен для лечения депрессии в США, а годом позже в Канаде. Он стал третьим представителем ИОЗСН, разрешенным для применения в Северной Америке. В дальнейшем дезвенлафаксин стал использоваться более чем в 30 странах. Фармацевтическая компания Wyeth подала заявку на регистрацию дезвенлафаксина в качестве антидепрессанта и корректора вазомоторных нарушений у женщин в период менопаузы в Европе. Однако его применение в Европейском Союзе одобрено не было, поскольку соотношение «польза/риск» было оценено европейскими экспертами как неблагоприятное. Основная полемика разгорелась вокруг вопроса оптимального дозирования дезвенлафаксина. Применение доз от 100 до 400 мг/сут очевидно было эффективным, но сопровождалось развитием выраженных неспецифических побочных эффектов (например, тошнота). Использование доз от 50 до 100 мг/сут переносилось хорошо, но их эффективность была неотчетливой и подтверждалась не во всех РКИ. Несмотря на эти данные, в настоящее время в США используются несколько форм дезвенлафаксина для перорального приема. Во втором десятилетии XXI века были предприняты попытки химической модификации его молекулы для создания пролекарства с целью повышения липофильности, а значит биодоступности и силы влияния на нейрохимические процессы в головном мозге. Были получены данные об эффективности дезвенлафаксина при коррекции тревожных расстройств, вазомоторных нарушений у женщин в период менопаузы и боли при фибромиалгии. В начале XXI века специалисты фармацевтической компании Pierre Fabre приступили к экспериментальному изучению эффектов левомилнаципрана, считая его (со ссылкой на «исторические (неопубликованные) данные») энантиомером милнаципрана с наибольшей нейрохимической активностью. Эти «исторические данные» были подтверждены результатами проведенного исследования. Специалисты компании Pierre Fabre совместно с исследователями из американской фармацевтической компании Forest Laboratories (ей принадлежали права на товарный знак «Savella-милнаципран, применяющийся в США для лечения фибромиалгии) приступили к проведению клинических испытаний левомилнаципрана. Результаты большинства первых РКИ (в т.ч. в рамках 3 фазы клинических испытаний) различных доз левомилнаципрана (сразу была создана форма с замедленным высвобождением для приема 1 раз в сутки), проведенных в Европе и в США в 2006-2012 годы, показали его высокую эффективность и хорошую переносимость терапии по сравнению с плацебо, хотя в некоторых РКИ различий с плацебо выявлено не было. На основании данных об эффективности и хорошей переносимости левомилнаципран был зарегистрирован в качестве антидепрессанта в США в 2013 году и в Канаде в 2015 году, но не был разрешен для применения в Европе. После этих событий фармацевтические компании Pierre Fabre, Forest Laboratories и Allergan (дистрибьютор левомилнаципрана) поддержали выполнение систематических обзоров, метаанализов и «постходовых» (post-hoc) статистических анализов. Их результаты подтвердили эффективность левомилнаципрана при лечении депрессии. Наряду с созданием дезвенлафаксина и левомилнаципрана предпринимались попытки синтеза новых ИОЗСН. В 2001 году сотрудники французской фармацевтической компании Servier опубликовали результаты исследования эффектов новой молекулы «двойного» действия S33005, которая оказалась более нейрохимически активной, чем венлафаксин и кломипрамин. В 2007 году норвежские исследователи из Университета Осло представили данные о синтезе производных милнаципрана, некоторые из которых блокировали обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. В это же время соединения близкие по химической структуре к милнаципрану, но в большей степени, чем милнаципран, блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, были получены специалистами американской фармацевтической компании Neurocrine Bioscience. В 90-е годы XX века было обращено внимание, что милнаципран слабо неконкурентно блокирует глутаматные NMDA-рецепторы. Во второй половине 90-х годов XX века и в первом десятилетии XXI века в результате целенаправленных исследований японские специалисты создали ряд соединений, схожих по строению с милнаципраном, в надежде на получение средств с более высокой активностью в отношении NMDA-рецепторов и с меньшей силой влияния на обратный захват моноаминов. Предполагалось, что они могут быть эффективными при лечении дегенеративных психических заболеваний, неврологической патологии и возможно, некоторых функциональных психических расстройств. Способность милнаципрана блокировать NMDA-рецепторы не забыта до сих пор. Во втором десятилетии XXI века было показано, что введение стимуляторов NMDA-рецепторов ослабляет антидепрессивный эффект милнаципрана. Это наблюдение довольно актуально, поскольку все чаще высказывается предположение о роли блокады NMDA-рецепторов в реализации антидепрессивного и обезболивающего эффекта антидепрессантов. Наряду с созданием новых ИОЗСН (дезвенлафаксин, левомилнаципран) и соединений близких к ИОЗСН по химической структуре, но обладающих другими нейрохимическими свойствами (блокада NMDA-рецепторов), история ИОЗСН развивалась по пути создания их новых лекарственных форм. В 90-е годы XX века фармацевтическая компания Wyeth зарегистрировала пролонгированную пероральную форму венлафаксина, разработанную для снижения частоты приема этого антидепрессанта и ослабления выраженности неспецифических побочных эффектов терапии. В 1997 году препарат был одобрен в США для лечения депрессии и генерализованного тревожного расстройства. В 2003 году его было разрешено использовать в терапии социального тревожного расстройства, а в 2005 году - панического расстройства. Венлафаксин пролонгированного действия был разрешен для применения в Европе. Некоторые исследователи указывали, что пролонгированная форма венлафаксина, предложенная компанией Wyeth, имела недостатки. Поэтому изучение возможности создания новых пероральных пролонгированных форм венлафаксина продолжается до сих пор. Во втором десятилетии XXI века предпринимались попытки создания пролонгированных пероральных форм милнаципрана и дезвенлафаксина. Активно изучались эффективность и переносимость терапии венлафаксином и милнаципраном при альтернативных способах их введения (интраназальный, трансдермальный, парентеральный), в том числе с целью улучшения биодоступности. Современная психиатрия располагает широким арсеналом антидепрессантов, различающихся по нейрохимической и клинической активности. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) заняли среди них довольно прочное положение и в настоящее время очень популярны при лечении депрессии. Экспериментальное исследование эффектов этой группы антидепрессантов продолжается 3 десятилетия, а в клинической практике они применяются 25 лет. История ИОЗСН менее богата событиями, чем история их предшественников - СИОЗСН. Однако и она пережила целый ряд интересных периодов: формулирование теоретических основ для поиска антидепрессантов «двойного» действия, создание и быстрое введение в практику их первых представителей, появление надежды на достижение новых результатов в терапии депрессии, неоднозначность оценок эффективности лечения на постмаркетинговом этапе исследований, одобрение для применения за границами психической патологии. Анализ событий истории ИОЗСН ярко демонстрирует роль фактора конфликта интересов в процессе оценки клинических эффектов и одобрения для применения региональными (Европа или Северная Америка) органами-регуляторами фармацевтического рынка. Выводы, которые были сделаны из истории изучения эффектов ИОЗСН, отчасти стимулировали исследователей к созданию нового поколения антидепрессантов «тройного» действия, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина и не влияющих на другие нейромедиаторные системы, и к созданию экспериментальных глутаматергических средств с целью их применения при различных психических и неврологических расстройствах. Хотя в России в настоящее время используется всего 3 представителя ИОЗСН, исторический анализ показал, что эта группа антидепрессантов более многочисленна.

Авторы:

Издание: Социальная и клиническая психиатрия
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.84-93. Библ. 92 назв.
Просмотров: 837