ПРЕДИКТОРНЫЕ ФАКТОРЫ ТЯЖЕСТИ И ДЛИТЕЛЬНОСТИ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ

Аннотация:

С целью выявления особенностей течения хронической крапивницы (ХК) у детей изучены клинико-иммунологические маркеры тяжести и длительности болезни, используя недельную шкалу оценки активности ХК UAS7 (UAS7 — urticaria activity score, 7 days). В данном исследовании выявлены некоторые клинические и иммунологические характеристики ХК у детей с разной степенью тяжести (активности) и длительностью болезни. Установлено, что повышение количества активированных базофилов (Bat-203c++), активация системы комплемента (повышение уровня СЗа, C1inh) являются неблагоприятными лабораторными маркерами, указывающими на более длительные сроки болезни и выраженную активность ХК. Определены лабораторные маркеры чувствительных и рефрактерных к антигистаминной (Н1-АГ) терапии пациентов (повышение уровня общего IgE и С3а у чувствительных к Н1-АГ; нормальные показатели общего IgE и более значимое повышение СЗа у рефрактерных к Н1 -АГ пациентов). Выявлена ассоциация между активацией системы комплемента, нормальными показателями общего IgE и степенью активности ХК у детей с более длительными сроками болезни, рефрактерных к АГ-терапии. Из 65 детей с ХК 32(50%) достигли полной ремиссии через 6-12 месяцев, 26(40%) через 2-3 года, у 7(10%) сохранялись эпизодические симптомы ХК разной степени интенсивности. Хроническая крапивница (ХК) - этиологически гетерогенное заболевание или синдром, основным проявлением которого является волдырь (от лат. Urtica - волдырь). Хронической принято считать крапивницу, при которой уртикарные высыпания персистируют или рецидивируют более 6 недель. ХК у детей встречается реже, чем у взрослых, и в среднем составляет 0,1-0,5%, но за последние годы распространенность ХК значительно выросла, что объясняют ростом аутоиммунных заболеваний в целом и значительным вкладом аутоиммунных механизмов при ХК. Учитывая хроническое течение и длительные сроки ХК, сложности при выявлении провоцирующих факторов и не всегда чёткий эффект на терапию, разработаны подходы, позволяющие контролировать течение ХК и объективно оценивать состояние ребёнка и эффективность терапии. Это дневники самоконтроля, балльная оценка тяжести крапивницы (UAS - urticaria activity score), оценка качества жизни пациентов (1CU-Q2oL - chronic urticaria quality of life instrument), тест по контролю над крапивницей (UCT - urticaria control test). Используя данные подходы, можно не только контролировать состояние ребёнка в момент наблюдения, но и прогнозировать течение болезни. Наряду с объективными инструментами, основанными на клинической симптоматике и данных анамнеза, существуют и лабораторные маркеры, определяющие тяжесть и прогнозирующие развитие болезни. По данным литературы, к основным биомаркерам воспаления при ХК можно отнести количество активированных базофилов (CD203c, CD63), маркеры системного воспаления (СОЭ, CRP, IL-6, IL-18, СЗ, С4, TNFa и т.д.), активацию внешнего пути коагуляционного каскада (D-dimer), иммуноглобулин Е, уровень витамина D в сыворотке крови. Экспрессия CD203c на базофилах - наиболее известный активационный маркер, который может быть использован как потенциальный маркер тяжёлой ХК. Имеются публикации относительно положительных корреляций между маркерами системного воспаления (CRP, TNFa, IL-17, IL-23) и положительным тестом с аутосывороткой (ASST+) у пациентов с наибольшей активностью болезни. Данные об уровне общего IgE, как маркера тяжести и длительности болезни противоречивы. Ряд авторов показывает повышение общего IgE у пациентов со тяжелой и среднетяжелой ХК, ассоциированной с IgE-аутореактивностью и повышенными аутоантителами класса Е к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Тем не менее, есть публикации, где общий IgE имеет обратные корреляции с тяжестью болезни и маркерами системного воспаления. Такие исследования в детских популяциях ограничены. Рассматривая ХК у детей, нельзя не учитывать наличие хронического инфекционного процесса, хотя в настоящее время эти факторы расцениваются как триггерные, не являющиеся основной причиной болезни. Тем не менее, известно, что явление микробной мимикрии является одним из механизмов запуска аутоиммунной патологии. Доминирование аутоиммунных механизмов, в том числе и на фоне инфекционного процесса, являются маркером неблагоприятного течения ХК. При ХК у детей антигенная мимикрия описана при инфицировании Helicobacter pylori (40-90%), Yersinia enterocolitica (30-40%), Streptococcus pyogenes (20-30%). Предполагают, что сочетание ХК и инфекции вызывает развитие IgE-опосредованных и иммунокомплексных аллергических реакций, а некоторые суперантигены способны вызывать иммунологическую дисрегуляцию, являясь мощными митогенами {Staphylococcus aureus). Цель исследования: изучить клинические и иммунологические маркеры тяжести и длительности болезни у детей с ХК, используя недельную шкалу оценки активности ХК UAS7 (UAS7 -urticaria activity score, 7 days). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Основную группу составили 65 детей от 9 месяцев до 18 лет, средний возраст 10,1 года±4,8; 32(49%) мальчика и 33(51%) девочки, госпитализированных в клинику Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (СПбГПМУ), а также обратившихся за амбулаторной помощью в консультативно-диагностический центр СПбГПМУ. Контрольную группу для детей с крапивницей составили 25 человек аналогичного возраста (средний возраст 6,8 года±0,84), ранее не имевших клинических проявлений крапивницы и не страдающих сопутствующей аллергопатологией. Обследование пациентов с ХК проводили в период обострения заболевания. Тяжесть ХК оценивали с помощью шкалы оценки активности крапивницы UAS7, проводя анкетирование пациентов, анализируя дневники самоконтроля и/или физикально осматривая их в течение 7 дней. Оценка активности крапивницы в баллах для определения степени тяжести и её течения по шкале UAS7 представлена в таблице 1. В зависимости от количества волдырей и интенсивности зуда, в течение недели наблюдения, рассчитывали общую сумму баллов, выделяя три степени тяжести заболевания: лёгкая 7-15 баллов; средняя 16-27 баллов; тяжёлая 28-42 балла в соответствии с национальными и европейскими рекомендациями. Родителям детей младшего возраста объясняли клинические эквиваленты зуда для объективной оценки UAS7. Критериями включения пациентов в исследование являлись наличие рецидивирующего течения крапивницы на протяжении не менее 6 недель, сохранение сыпи в течение не более 24 часов. Критерии исключения - резидуальные геморрагии, пурпура, наличие лихорадок при обострении крапивницы, суставной синдром, лабораторные признаки «параклинической» активности воспалительного процесса, наследственный ангионевротический отёк. Расширенное лабораторное обследование включало иммунологическое (общий и специфические IgE, компоненты комплемента СЗа, С4, Clinh -методом И ФА, исследование активации базофилов в периферической крови методом проточной цитометрии), верификацию инфекционных агентов (посевы из зева, носа на флору, копрологическое исследование, кровь на AT к VEB, CMV, микоплазме, хламидиям, герпесу), дополнительные обследования по показаниям в соответствии с национальными рекомендациями. Иммунологические исследования проводили на базе лаборатории иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России (ВЦЭРМ). Определение концентрации общего IgE в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа («АлкорБио», Россия). Изучение компонентов комплемента (C1inh., С4, С3а)проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов «ИФА-С1-инг», «ИФА-С4», «И ФА-С3а» (ООО «Цитокин»), предназначенных для количественного определения компонентов комплемента человека в плазме крови и исследуемых образцах. Изучение активации базофилов проводили методом проточной цитометрии (FC 500, Beckman Coultier, США) в цельной гепаринизированной крови с использованием набора Allerginicitykit (Cellular Analysis of Allergy, Beckman Coultier) в соответствии с инструкцией к набору. В пробе каждого пациента были проанализированы 500 базофилов, для четкой идентификации которых использовали параметры прямого и бокового светорассеяния, моноклональные антитела к CD294 и CD203c. Применяя многоэтапное гейтирование, в каждой пробе оценивали относительное количество активированных базофилов с фенотипом CD3-CRTh2+CD203c++. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ: Для статистической обработки результатов использовали формализованные карты пациентов, выполненные в формате Windows Microsoft Exel 7.0, которые включали данные анамнеза, клинические и лабораторные характеристики обследуемых групп детей. Статистический анализ проводили в программе Statistica 6.0 с определением средних значений, стандартной ошибки и вариационного размаха. Достоверность различий в группах и связь показателей оценивали при помощи непараметрических критериев Манна-Уитни и корреляционного анализа по ранговому методу Спирмена с применением методов визуализации таблиц и гистограмм. Достоверными различиями сравниваемых параметров считали значения при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Установлена разная активность заболевания в период обострения у 65 детей с ХК: у 21(32%) лёгкая (UAS7 11,45+2,37), у 26(40%) средняя (UAS7 19,96±3,04), у 18(28%) тяжёлая (UAS7 35,25+5,3). Клиническая характеристика группы детей с ХК представлена в таблице 2. Описание клинической картины по наличию крапивницы или сочетанию крапивницы с ангиоотёками представлено в таблице 3. У детей, у которых обострения ХК связывали с индуцированными факторами, показаны выше цифры UAS7 (ХК с индуцированными симптомами n=30 - UAS7: 23,1+8,8 и ХК без индуцированных симптомов, т.е. спонтанная ХК, n=35 - UAS7: 16,98+3,04). Среди наиболее частых факторов, вызывающих индуцированные симптомы, отмечали механические (дермографическая крапивница, n=14), холодовые (холодовая крапивница, n=7), стрессовые факторы и повышение температуры тела (холинергическая крапивница, n=5), аквагенные факторы (аквагенная крапивница, n=3), воздействие ультрафиолета (солнечная крапивница, n=1). Наследственная предрасположенность к атопии, отмеченная у 29 (44%) детей с ХК, клинически реализовалась аллергическими заболеваниями, среди которых выделены клинические формы (n=35), проявляющиеся отдельными состояниями или их сочетанием: атопический дерматит, n=11(17%); бронхиальная астма, n=8(12%); аллергический ринит, n=7(11%); лекарственная аллергия, n=4(6%); поллиноз, n=3(5%); острая крапивница, п=2(3%). При оценке длительности болезни и активности ХК не получено статистически достоверных различий между данными показателями у детей с клиническими проявлениями аллергии и без клинических проявлений аллергии (UAS7 21,4+9,8 и 22,1+10,5 соответственно; длительность болезни 2+0,7 и 3±3,5 соответственно). Повышение уровня общего IgE в соответствии с возрастными нормами отмечалось у 29 детей, имеющих клинические проявления аллергии. Статистически достоверных различий общего IgE в сравнении с детьми без клинических проявлений аллергии не получено (общий IgE 236,1+58,7 и 117,3+19,8 МЕ/мл соответственно). У 31 (50%) ребенка имелась сопутствующая хроническая соматическая патология, проявившаяся отдельными нозологическими формами или их сочетанием: хронический гастродуоденит 34% (n=22), хронический тонзиллит 14% (n=9), хронический аденоидит 11% (n=7); целиакия 8% (n=5), аутоиммунный тиреоидит 3% (n=2), сахарный диабет 4% (n=3). Пациенты с ХК и целиакией (n=3) уже имели установленный диагноз целиакии по результатам биопсии кишечника, повышению антител к глиадину и генетическому анализу (выявление DQ2/DQ8) и проходили обследование в отделении гастроэнтерологии СПбГПМУ. Двум пациентам с ХК и патологией ЖКТ установлен диагноз целиакия в ходе обследования по поводу ХК по тем же критериям. Длительность и активность болезни были максимальными у детей с хронической патологией ЖКТ (UAS7 23,4± 10,5, длительность болезни 2,6+1,5). Роль инфекционного фактора в обострении ХК отмечена у детей в группе с лёгкой крапивницей (r=0,5) в отличие от группы с тяжёлой ХК (r=-0,48), где выявлена отрицательная корреляционная связь активности крапивницы от наличия инфекционного фактора. Среди основных инфекционных факторов отмечены следующие: ОРИ (n=12); Staphylococcus aureus (n=10), выделенные при повторном бактериологическом исследовании из носоглотки (n=6); у некоторых пациентов отмечался и транзиторный тип носительства данной инфекции других типов (n=4); Giardia lamblia (n=9), выделенные при копрологическом исследовании; Helicobacter pylori (n=3); Streptococcus различных групп (n=3); Mycoplasma pneumonia (n=2). В некоторых случаях инфекции являлись провоцирующими факторами обострения, в некоторых - находками при обследовании, но в целом диагностировались у 39 (60%) детей из общей группы детей с ХК. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ: Среди иммунологических параметров наибольшую зависимость от длительности болезни и активности ХК имели показатели активации базофилов, которые составили 12,11 ±2,05% в общей группе детей с ХК. У 32 (49%) детей количество активированных базофилов не превышало референтных значений (0-6%) и составило 3,3+0,3; у 33 (51%) отмечалось их повышение 19,7+2,7. Дети с нормальными и повышенными цифрами базофилов демонстрировали разную длительность заболевания и активность ХК. Цифры UAS7, также как и длительность болезни, оказались повышенными у детей с количеством базофилов, превышающих нормальные показатели (таблица 2). При сравнении количества активированных базофилов у детей с ХК (12,11±2,05%) и группой сравнения, состоящей из здоровых детей (2,9+0,4%), выявлены статистически достоверные различия, р=0,0001, что указывает на выраженность воспалительных реакций у детей с ХК. Показатели системы комплемента имели свои особенности при обострении ХК и демонстрировали повышение СЗа у большинства пациентов (п=53-81%); средние значения СЗа составили 291,6+18,2 (референтный интервал 50-150 нг/мл). Средние значения С4 находились в пределах референтных значений 276,7±20,5 (референтный интервал 200-500 мкг/мл) и у большинства находились в пределах референтного интервала - 35 (54%), или оказались пониженными - 22 (33%). Уровни Clinh, так же как и показатели С3а, в основном превышали нормальные значения у 44 (67%) детей, но имели слабую обратную корреляционную связь с уровнем С3а (г=-0,1). Средние значения составили 446,9+28,7 (референтный интервал 150-350). При сравнении показателей системы комплемента у детей с ХК и группой сравнения здоровых детей показаны статистически достоверные различия между уровнями С3а (С3а у детей с ХК 291,6+18,2; у здоровых детей из группы сравнения 167,4+18,6; р=0,001) и уровнями C1inh (C1inh у детей с ХК 446,9±28,7; у здоровых детей из группы сравнения 263,4±13,05; р=0,00004). У детей с повышением количества активированных базофилов, у которых регистрировались выше цифры по шкале UAS7 и более продолжительные сроки болезни, выявлена средняя прямая пропорциональная связь с уровнем C1inh (г=0,4) и средняя обратно пропорциональная связь с СЗа (г=-0,4), хотя уровень СЗа отмечался повышенным в обеих группах детей с повышенным и нормальным количеством активированных базофилов. Данные представлены в таблице 4. Эффективность терапии H1-антигистаминными препаратами второго поколения (Н1-АГ) отмечено у 47(72%) детей с ХК. Эффективность сочетания H1- и Н2-антигистаминных препаратов показано у 13(20%). Комбинацию H1-АГ с антилейкотриеновыми препаратами получали 3(5%) ребенка. Терапию препаратом омализумаб получали 2(3%) ребенка с ХК. Короткие курсы глюкокортикостероидов проведены 24(37%) детям в связи с выраженностью обострения. Терапию проводили в стандартных возрастных дозах (п=42) либо увеличенной в 2 раза дозой антигистаминных препаратов (п=23) в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с крапивницей. При изучении длительности болезни и степени её активности в зависимости от ответа на антигистаминные препараты показаны меньшие сроки болезни и цифры UAS7 у детей, чувствительных к Н1-АГ, по сравнению с группой детей, рефрактерных к мототерапии H1-AF препаратами. Иммунологические показатели также отличались у детей, чувствительных и рефрактерных к H1-АГ. Уровень общего IgE регистрировался повышенным у детей, чувствительных к H1-АГ терапии, что статистически достоверно отличалось от данных показателей у детей, рефрактерных к H1-АГ. Уровень СЗа компонента комплемента, напротив, отмечался повышенным у детей, рефрактерных к H1-АГ. При сравнении компонентов системы комплемента (С4 и C1inh) и количества активированных базофилов у детей, чувствительных и рефрактерных к H1-АГ, статистически значимых различий не выявлено. Вышеописанные данные представлены в таблице 5. Сроки достижения ремиссии оценивали через 4-5 лет на повторных консультациях в КДЦ СПбГПМУ или с помощью телефонного опроса родителей и/или пациентов старшего возраста. Из 65 детей с ХК 32(50%) достигли полной ремиссии через 6-12 месяцев, 26(40%) через 2-3 года, у 7(10%) сохраняются эпизодические симптомы ХК разной степени интенсивности. ОБСУЖДЕНИЕ: В результате исследования нами показана разная степень активности ХК у обследованных детей, которая распределялась практически в равной степени между лёгкой, среднетяжелой и тяжёлой ХК. Каждая из форм, разделённых по степеням тяжести, имела свои клинические и иммунологические особенности. Среди лёгких и среднетяжелых форм преобладали мальчики с более ранним дебютом заболевания. Девочки с более длительными сроками болезни показывали более высокую степень активности, что, вероятно, обусловлено влиянием эндокринных факторов, особенностями гормонального фона в пубертатном периоде и преобладанием аутоиммунных механизмов в структуре воспаления у девочек старшего возраста. Дети, у которых доминировали ангиоотёки (АО) в анамнезе, демонстрировали выше цифры UAS7, что обусловлено клинически более выраженными и активными проявлениями и более длительными сроками заболевания. Индуцированные симптомы у детей являлись маркерами более тяжелых проявлений ХК. Максимальные цифры UAS7 наблюдались у детей, у которых индуцированные симптомы присоединялись к имеющейся спонтанной ХК, что увеличивало сроки болезни. Среди детей с ХК имеется достаточная группа пациентов с атопическими заболеваниями (п=29). Тем не менее, не выявлено различий в степени активности ХК и длительности болезни у детей с клиническими проявлениями аллергии и без клинических проявлений аллергии. Это обусловлено доминированием в патогенезе ХК других, не IgE-зависимых механизмов. Представленные данные дают возможность расценить атопические заболевания как фоновую патологию при хроническом течении крапивницы. Хроническая патология ЖКТ влияла на степень активности ХК и длительность болезни в большей степени, чем другая соматическая патология. Это связано с большим вкладом иммунных реакций при хронических заболеваниях ЖКТ у детей с ХК. В ряде случаев клинические проявления ХК, например, боли в животе на фоне отёка стенки кишечника, могут имитировать симптомы обострения патологии ЖКТ. Инфекционные факторы доминировали у детей с лёгкой степенью активности ХК, которые также имели меньшие сроки болезни. Данное обстоятельство связано с дебютом ХК, в большинстве случаев на фоне переносимых детьми инфекционных заболеваний, которые запускают иммунные механизмы в начале развития ХК. Тяжёлые ХК не имели связи с инфекционным фактором. Эти данные обусловлены большим вкладом аутоиммунных механизмов и более длительными сроками болезни, при которых инфекционные факторы уже переставали доминировать. Среди иммунологических маркеров, отражавших степень активности ХК, наиболее показательными отмечены активированные базофилы. Повышение количества активированных базофилов ассоциировалось с большими цифрами UAS7 и длительными сроками болезни, что отражает выраженность воспалительного процесса и, вероятно, больший вклад аутоиммунных механизмов. Эти данные подтверждаются и работами других авторов, где показана ассоциация активации CD203c++ с аутоиммунной патологией. Повышение уровня СЗа и C1inh ассоциировалось с более высокими цифрами UAS7 и длительными сроками болезни. Повышение С3а, как маркер анафилаксии, указывает на большую степень иммунологического воспаления при ХК. Повышение уровня C1inh значительнее у детей с тяжелыми формами ХК, с большим вкладом аутоиммунных механизмов, что также подтверждается и корреляцией с CD203c. По результатам представленного исследования, у детей с ХК, рефрактерных к антигистаминной терапии (Н1-АГ), отмечены более длительные сроки болезни, выше цифры UAS7, ниже цифры IgE и выше уровень СЗа по сравнению с пациентами, чувствительными к H1-АГ. Такое сочетание клинико-иммунологических признаков, возможно, указывает на тяжесть и более интенсивный воспалительный процесс при ХК. Быстрые сроки достижения ремиссии, 6-12 месяцев (50%), показаны большинством детей с лёгкой и среднетяжелой ХК. В целом это говорит о благоприятном течении заболевания и удовлетворительном прогнозе при ХК у детей. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Таким образом, нами показано, что женский пол, старший возраст дебюта ХК, ассоциация с ангиоотёками и индуцированными симптомами при обострении, наличие хронической патологии ЖКТ и отсутствие связи ХК с инфекционными факторами выявлены у детей с активной крапивницей (по шкале UAS7) с более длительными сроками болезни. Повышение количества активированных базофилов, активация системы комплемента (СЗа, Clinh) являются прогностически неблагоприятными лабораторными маркерами, указывающими на более длительные сроки болезни и отражающими выраженность воспалительного процесса при хроническом течении заболевания. По результатам представленного исследования дети с ХК, рефрактерные к терапии антигистаминными препаратами, имели выше степень активности ХК и более длительные сроки болезни, что сочеталось с повышением уровня СЗа компонента комплемента и нормальными показателями общего IgE.

Авторы:

Издание: Аллергология и иммунология в педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.32-40. Библ. 22 назв.
Просмотров: 134