Влияние терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина на показатели эластичности магистральных сосудов и микроциркуляции у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа

Аннотация:

Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, жесткость сосудистой стенки, микроциркуляция, фиксированная комбинация периндоприла аргинина и амлодипина бесилата. Цель: оценить влияние 12-недельной терапии фиксированной комбинацией периндоприла с амлодипином на жесткость артериальной стенки и микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом 2-го типа (СД). Выявить взаимосвязи между показателями жесткости сосудистой стенки и состоянием микроциркуляции у исследуемой группы пациентов. Материалы и методы. В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет. Всем больным назначалась фиксированная комбинация периндоприла с амлодипином в виде таблеток (периндоприла аргинин/амлодипина бесилат). Определялись жесткость стенки магистральных сосудов артериального русла и состояние микроциркуляторного русла. Результаты. Зарегистрировано достижение целевых значений артериального давления у 100% больных. Отмечено достоверное снижение средних значений скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа на 8,5%, по сосудам мышечного типа на 10,3%, отмечалось уменьшение количества пациентов с парадоксальной пробой (р>0,05). Выявлено статистически значимое уменьшение показателя шунтирования на 21%, миогенного тонуса на 33,6%, а так же эндотелийзависимого компонента тонуса (Д%=36,3%). Установлено достоверное нарастание средней величины перфузии (Д%=19,7%), достоверное увеличение индекса дыхательной пробы на Д%=4,5%. Отмечалось статистически значимое перераспределение больных по типам микроциркуляции: увеличился процент больных с гиперемическим типом микроциркуляции с 26,7% I до 43,3%. Заключение. Фиксированная комбинация периндоприла аргинин/амлодипина бесилат показала высокую антигипертензивную эффективность, положительное влияние на параметры эластичности магистральных сосудов и микроциркуляции I у больных с АГ и СД 2-го типа. Сердечно-сосудистые осложнения - основная причина инвалидности и смерти больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Состояние сосудов, являющихся органом-мишенью, как при артериальной гипертензии (АГ), так и при СД 2-го типа, в значительной мере определяет прогноз у этих пациентов. Главная роль в развитии сосудистых осложнений у пациентов с СД 2-го типа принадлежит гипергликемии, которая запускает ряд патологических механизмов, определяющих развитие микро-и макроангиопатий (дисфункция эндотелия, окислительный стресс и нарушения реологических свойств крови и гемостаза). При наличии сердечно-сосудистой коморбидности наряду с метаболическими нарушениями, а также активизацией симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем обсуждается влияние повышенного артериального давления (АД) на сосудистую стенку в сочетании с нарушением функции эндотелия. Это приводит к ремоделированию разных отделов сердечнососудистой системы, в том числе микроциркуляторного русла (МЦР). Важную роль в формировании сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и СД 2-го типа играет нарушение эластичности сосудистой стенки. Жесткость артерий является основным показателем, характеризующим свойства сосудистой стенки, и обладает независимым прогностическим значением в отношении фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых исходов. Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета, все пациенты с СД, имеющие АГ с уровнем АД более 160/100 мм рт. ст., должны помимо изменения образа жизни получать комбинированную антигипертензивную терапию, которая будет не только снижать риск развития сердечно-сосудистых катастроф у данной категории больных, но и обладать органопротективными свойствами (степень доказательности А). Согласно этим рекомендациям, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются препаратами первой линии для лечения АГ у пациентов с СД 2-го типа. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда предпочтительно используются в качестве препарата второго ряда в комбинированной терапии. Результаты исследований ASCOT, ACOMPLISH свидетельствуют о перспективности этой комбинации, как при достижении целевых уровней АД, так и ее органопротективных эффектов. Однако до настоящего времени остается неизученным влияние фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином у больных АГ и СД 2-го типа на показатели эластичности артерий и микроциркуляции. Состояние МЦР у пациентов с СД 2-го типа во многом определяет прогноз в отношении развития и прогрессирования диабетической нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Интерес представляет вопрос о взаимоотношениях между показателями жесткости сосудистой стенки магистральных артерий и параметрами, характеризующими микроциркуляторные нарушения у пациентов с АГ и СД 2-го типа, что обусловило актуальность проводимого нами исследования. Цель исследования: оценить влияние 12-недельной терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином на жесткость артериальной стенки и микроциркуляцию у больных АГ и СД 2-го типа. Выявить взаимосвязи между показателями жесткости сосудистой стенки и состоянием МЦР у исследуемой группы пациентов. Материал и методы: В исследование были включены 30 пациентов с АГ III стадии и СД 2-го типа в возрасте от 45 до 65 лет. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни АД (менее 140/85 ммрт. ст.). Исходно у всех больных определялись целевые уровни гликированного гемоглобина (НЬА1с). До включения в исследование все пациенты принимали антигипертензивную терапию: амлодипин (7,2±3,4 мг/сут -26,7%), эналаприл (10±6,1 мг/сут - 53%), бисопролол (6,1±2,2 мг/сут - 33,3%), индапамид (2,5 мг/сут - 40%), спиронолактон (27,8±13,6 мг/сут - 3%), а также ацетилсалициловую кислоту - АСК (100 мг /сут - 40%) и аторвастатин (10,6±4,1 мг/сут - 33,3%). Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета (2017), при назначении антигипертензивной терапии больным с СД 2-го типа должны учитываться уровень креатинина в сыворотке крови и соотношение альбумин/креатинин в крови (А/Кр). Средний уровень креатинина в крови обследуемых больных составил 101± 14,2 мкмоль/л, а соотношение А/Кр не превышало 3,8+1,8 мг/ммоль. До включения в исследование пациентам отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период» в течение 3-5 дней) с последующим назначением фиксированной комбинации периндоприла с амлодипином (оригинальныйпрепаратпрестанс, АО «Сервье») ввиде таблеток (периндоприла аргинин / амлодипина бесилат) в течение 12 нед 1 раз в сутки, исходя из офисного уровня АД, с последующей коррекцией дозы. При этом 16,6% пациентов получали периндоприла аргинин/амлодипина бесилат - 5 мг + 5 мг; периндоприла аргинин/амлодипина бесилат - 5 мг + 10 мг - 30%, 10 мг + 5 мг - 33,3%, 10 мг + 10 мг - 20% соответственно. Все пациенты принимали метформин (1201,7±520,2 мг/сут) ± гли-клазид МБ (76,7±22,5 мг/сут), а также аторвастатин в дозе 16,5±4,9 мг/сут и АСК - 100 мг/сут. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. Физическое обследование включало оценку общего состояния, измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом индекса массы тела. Жесткость стенки магистральных сосудов артериального русла определяли по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) на аппарате «ПолиСпектр 8/Е» с модулем СРПВ («Нейрософт», Россия). Исследовали СРПВ в артериях эластического типа (СРПВэ), в артериях мышечного типа (СРПВм) и соотношение СРПВм/ СРПВэ. Проводили изучение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов путем оценки изменения СРПВм в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией. Нормальной пробой считали снижение СРПВм от 15 до 20%, сниженной - от 10 до 14,9%, низкой - от 5 до 9,9%, парадоксальной - повышение СРПВм после окклюзии плечевой артерии в течение 3 мин по сравнению с СРПВм в покое. Состояние МЦР исследовали с помощью лазерного анализатора микроциркуляции крови ААКК-ОП: оценивали среднюю величину перфузии в МЦР в исследуемом участке за определенный промежуток времени (М), показатель микроциркуляции (ПМ) и его коэффициент вариации (Kv), определяли вклад эндотелиального (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам) компонентов тонуса микрососудов. Величину изменчивости кровотока характеризовали с помощью среднеквадратического отклонения (СКО) показателя микроциркуляции. Рассчитывали показатель шунтирования (ПШ) по соотношению Ан/Ам. При проведении окклюзионной пробы регистрировали резервный капиллярный кровоток (РКК). Для оценки артериоло-венулярного рефлекса проводили дыхательную пробу (индекс дыхательной пробы - ИДП). Дисфункцию эндотелия выявляли с помощью показателя эндотелийзависимой вазодилатации и расчетного эндотелийзависимого компонента тонуса сосудов (ЭЗКТ), зависящего от СКО, среднего уровня перфузии, амплитуды эндотелиальных колебаний и среднего уровня АД. Для оценки ритмических компонентов эндотелиальных, нейрогенных и миогенных колебаний, дыхательного ритма использовали соотношение амплитуд каждого фактора регуляции микрокровотока к СКО (Аэ/СКО, Ан/СКО, Ам/СКО), что позволяет исключить влияние нестандартных условий проведения исследований, так как увеличение или уменьшение амплитуды (А) и средней модуляции кровотока (СКО) происходит однонаправленно. По значениям ПМ на исходной ЛДФ-грамме (АДФ - лазерная допплеровская флоуметрия) и РКК при проведении окклюзионной пробы определяли гемодинамическии тип микроциркуляции (ГТМ). Выделяли следующие ГТМ: нормоциркуляторный (норма ПМ на исходной ЛДФ-грамме + норма РКК), гиперемический (норма ПМ на исходной ЛДФ-грамме + снижение РКК), спастический (снижение ПМ на исходной ЛДФ-грамме + повышение РКК), застойно-стазический (снижение ПМ на исходной ЛДФ-грамме + снижение РКК). В тех случаях, когда указать конкретный гемодинамический тип микроциркуляции было затруднительно, решающим являлся показатель РКК, отражающий функциональные возможности сосудов микроциркуляции. Уровень НЬА1с определяли иммунотурби-диметрическим методом по конечной точке с сенсибилизацией частицами и непосредственным определением HbA1c без измерения уровня общего гемоглобина с помощью теста DiaSysone HbAlc FS (Германия). Получено разрешение регионального этического комитета на проведение клинического исследования. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 2010, Statistica 6.0. Данные представлены в виде M±Sd (min; max), где М - среднее значение, Sd - стандартное отклонение, (min; max) - минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки достоверности различий между показателями применяли критерий Манна-Уитни, точный метод Фишера, проводили множественные сравнения по Сигелу-Кастеллану. Достоверными считали различия при р<0,05. Результаты: Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, определялись высокие уровни офисного систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) (163,8 и 92,2 мм рт. ст. соответственно, табл. 2). При этом отмечалось увеличение СРПВ по сосудам эластического и мышечного типов (10,6±2,1 и 8,7±1,7м/с соответственно). По данным оценки состояния МЦР, исходно обращало внимание снижение средней величины перфузии (М) (23,4±4,2 перф. ед.), регистрировались повышенные цифры миогенного и нейрогенного тонусов (20,5±19,3 и 16,7±10,9 перф. ед. соответственно) и увеличение показателя шунтирования (1,4±0,6 перф. ед.), а также статистически достоверное снижение неирогеннои амплитуды осцилляции кровотока. На фоне 12-недельной терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина достигнуты целевые уровни АД у 100% больных. Средние уровни САД офисного снизились на 19,4%, а ДАД офисного - на 13,1% и составили 132 и 80,1 ммрт. ст. соответственно. Одновременно отмечено достоверное снижение средних значений СРПВэ на 8,5%, СРПВм на 10,3%. При проведении пробы с реактивной гиперемией исходно у 26,6% пациентов с АГ и СД 2-го типа зафиксирована нормальная окклюзионная проба, у 6,7% - сниженная реактивность крупных артерий, 26,6% пациентов имели низкую и 40% - парадоксальную окклюзионную пробу. Через 12 нед комбинированной терапии периндоприлом и амлодипином процент пациентов с нормальной и сниженной пробой не изменился, но отмечалось уменьшение количества больных с парадоксальной пробой за счет пациентов с низкой окклюзионной пробой (р>0,05). Эти результаты согласуются с данными, полученными при применении другой фиксированной комбинации (эналаприл/индапамид), при ее использовании в течение 12 нед у пациентов с АГ и СД 2-го типа. По данным оценки влияния 12-недельного приема комбинированного препарата периндоприла и амлодипина на параметры МЦР выявлено статистически значимое уменьшение ПШ на 21%, МТ на 33,6%, а также ЭЗКТ (21,5 перф. ед. по сравнению с 13,7 перф. ед. исходно); последнее отражает улучшение функции эндотелия (см. табл. 3). Установлено достоверное нарастание средней величины перфузии (23,4 перф. ед. по сравнению с 28 перф. ед. исходно). Исходно ИДП был статистически значимо снижен (34,1±22,2%). Через 12 нед терапии комбинированным препаратом периндоприл аргинат/амлодипин бесилат отмечено достоверное увеличение ИДП на 4,5%. Анализ сосудистого компонента функции эндотелия показал, что на фоне проводимой в течение 12 нед терапии комбинированным препаратом периндоприла и амлодипина отмечалось статистически значимое перераспределение больных по типам микроциркуляции: увеличился процент больных с гиперемическим типом МЦР с 26,7 до 43,3% за счет уменьшения числа больных со спастическим типом микроциркуляции. Корреляционный анализ исходных параметров гемодинамики показал, что нарушения микроциркуляции и повышение ригидности магистральных сосудов у больных с АГ и СД 2-го типа тесно взаимосвязаны, что проявляется одновременным снижением перфузии в сосудах МЦР и эластичности сосудистой стенки магистральных сосудов преимущественно мышечного типа (г=0,3; р<0,05). Кроме того, снижение функциональных резервов МЦР вследствие дисфункции эндотелия коррелировало с активизацией артериоло-венулярных анастомозов. Обращает внимание, что улучшения как микро-, так и макрокровотока в группе больных с АГ и СД 2-го типа на фоне 12-недельной терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинат и амлодипина бесилат благоприятно коррелируют между собой. Повышение индекса вариации (Kv) коррелирует со снижением жесткости стенки сосудов эластического типа (г=0,3; р<0,05). Выявлена достоверная взаимосвязь между СРПВм (проба с реактивной гиперемией) и Ан, Ам, а также нейрогенным тонусом (г=0,3, р<0,05). Обсуждение: Изменение СРПВ, которая отражает жесткость сосудистой стенки, является важным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности в популяции. Известно, что влияние гипотензивных препаратов на податливость сосудистой стенки зависит от снижения АД, инициированного вазодилатацией, и от прямого влияния на структуру сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ являются группой препаратов, которые, кроме гемодинамических и вазодилатирующих эффектов, вызывают структурные изменения в стенке артерий. Так, для периндоприла продемонстрирована возможность изменения диаметра плечевой артерии уже при его 3-месячном применении у пациентов с АГ вне зависимости от снижения АД. При сравнении периндоприла с бета-адреноблокаторо м атенололом оба препарата значительно уменьшали АД, но только периндоприл приводил к нормализации морфологии малых артерий и увеличивал растяжимость общей сонной артерии. Полученные нами результаты свидетельствуют о положительном влиянии фиксированной комбинации периндоприла аргинат/амлодипина бесилат на состояние стенки магистральных артерий у больных АГ с СД 2-го типа уже при 12-недельном ее назначении. При включении пациентов с АГ и С Д 2-го типа в исследование нами были отмечены клинически значимые изменения микроциркуляторной гемодинамики, которые свидетельствовали о снижении функционирования механизмов активного и пассивного контроля микроциркуляции, нарушении активации эндотелиальной секреции, нейро-и миогенного механизма регуляции микрососудистого тонуса. На фоне 12-недельной терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина у больных АГ и СД 2-го типа определялось статистически значимое снижение показателя шунтирования, что может быть связано со статистически значимым уменьшением миогенного тонуса сосудов, отмеченного в ходе приема препарата; повышение амплитуды нейрогенных колебаний свидетельствует о снижении сосудистого тонуса. Полученные нами эффекты клинически значимы для пациентов с АГ и СД 2-го типа, так как косвенно свидетельствуют об улучшении транскапиллярного поступления питательных веществ в ткани, повышении эффективности доставки кислорода и снижении гипоксии периферических тканей. Установленное достоверное увеличение средней величины перфузии (М) свидетельствует об улучшении микрокровотока. Выявленное в ходе исследования положительное влияние фиксированной комбинации периндоприла аргината/амлодипина бесилата на показатель эндотелийзависимого компонента тонуса сосуда свидетельствует о снижении выраженности дисфункции эндотелия, что также может способствовать повышению эффективной микроциркуляции у пациентов с АГ и СД 2-го типа. Важно отметить, что достоверное улучшение функции эндотелия под влиянием антигипертензивной терапии возникало в системе МЦР раньше, чем в магистральных сосудах. Известно, что при АГ структура и функция микроциркуляции могут быть изменены, по меньшей мере, тремя способами. Во-первых, за счет влияния на механизмы, регулирующие вазомоторный тонус, что приводит к ослаблению вазоконстрикции или усилению вазодилататорных реакций. Во-вторых, могут быть анатомические изменения структуры отдельных сосудов. Наконец, на уровне микрососудистой сети могут быть изменения, связанные с уменьшением плотности распределения (разрежением) артериол или капилляров в пределах данного сосудистого русла. Можно предположить, что именно периндоприла аргинат, входящий в состав используемой фиксированной комбинации, влияет на изменение вазомоторного тонуса и стимулирует вазодилатацию. Показано, что диуретики, бета-адреноблокаторы, в частности атенолол, используемый в качестве антигипертензивной терапии в течение года, достоверного влияния при этом не оказывают. Кроме того, было высказано предположение, что действие ингибиторов АПФ на структуру микрососуда может быть не зависящим от ренин-ангиотензиновой системы и включать ингибирование цинк-зависимых металлопротеиназ или стимуляцию брадикининовых рецепторов. Амлодипин бесилат как антагонист кальция, по данным экспериментальных исследований, может увеличивать плотность микрососудов и, по данным оценки показателя отношения толщины стенки капилляров к их просвету, уменьшать их структурные изменения. Достоверное снижение ИДП свидетельствует об уменьшении респираторных флуктуаций кровотока, застоя крови в венулах, об увеличении микроциркуляторного давления, также это косвенно свидетельствует об улучшении кровоснабжения тканей, и можно расценивать как дополнительный положительный эффект от проводимой терапии с применением фиксированной комбинации периндоприла аргината/амлодипина бесилата у пациентов с АГ и СД 2-го типа. Одним из пусковых механизмов развития АГ у пациентов с СД 2-го типа является дисбаланс вегетативной нервной системы, который проявляется гиперсимпа-тикотонией. Нами отмечено, что нейрогенный тонус микрососудов в ходе 12-недельного приема комбинированного препарата периндоприла аргината/амлодипина бесилата достоверно уменьшился на 33,5%, что может указывать на уменьшение влияния симпатической активности на сосуды МЦР. А.П. Васильев и соавт. выделяют несколько патологических типов микроциркуляции. Самыми неблагоприятными из которых являются спастический и застойно-стазический типы. В их основе лежат как структурные (ремоделирование сосудистой стенки), так и функциональные (снижение роли активных механизмов регуляции сосудистого тонуса) изменения в МЦР. Уменьшение процента больных со спастическим типом МЦР, отмеченное нами в ходе лечения периндоприлом аргинат/амлодипином бесилат в течение 12 нед, свидетельствует о благоприятном эффекте и может быть связано с повышением РКК. Результаты оценки влияния фиксированной комбинации периндоприла аргината/амлодипина бесилата на показатели эластичности сосудистой стенки и МЦР свидетельствуют о взаимосвязанном и благоприятном эффекте этой комбинации, что манифестируется появлением корреляций между амплитудой эндотелиальных колебаний и изменением жесткости стенки сосудов эластического типа. Одновременно снижение жесткости стенки сосудов мышечного типа сопровождалось изменением амплитуды нейрогенных колебаний МЦР. Обращает внимание корреляция между положительным изменением коэффициента вариации МЦР и СРПВ по сосудам эластического типа, что может свидетельствовать об увеличении перфузии тканей и нормализации секреторных способностей эндотелия. Заключение: Терапия с применением фиксированной комбинации периндоприла аргинат/амлодипина бесилат в течение 12 нед показала не только высокую антигипертензивную эффективность у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа, но и положительное влияние на параметры эластичности магистральных сосудов и микроциркуляции. Отмечалось достоверное уменьшение жесткости магистральных артерий, уменьшился процент пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа с парадоксальной окклюзионной пробой. Достоверно увеличился перфузионый кровоток, уменьшился застой крови в венулах и увеличилось микроциркуляторное давление, что сопровождалось статистически значимым уменьшением частоты патологических типов микроциркуляции и улучшением функции эндотелия.

Авторы:

Издание: Кардиология
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.32-40. Библ. 30 назв.
Просмотров: 185