Оптимизация дигиталисной терапии в клинической практике

Аннотация:

В последние годы наблюдается отчетливое снижение частоты применения дигиталисных препаратов у больных с СН при синусовом ритме и фибрилляции предсердий. Результаты опубликованных исследований часто противоречат друг другу. Одни из них ставят под сомнение благоприятный эффект дигоксина у больных с СН, другие опровергают увеличение летальности и частоты госпитализаций, ассоциированных с применением дигоксина. В связи с этим мы сочли важным беспристрастно проанализировать эти сообщения и отразить современные взгляды на механизмы действия сердечных гликозидов, особенности фармакокинетики и возможности оптимизации дигиталисной терапии в кардиологической практике. Применение сердечных гликозидов (СГ) берет свое начало с 1785 года, когда английский врач W. Withering (1741-1799) в своей книге «An account of the foxglove and some of its medical uses: with practical remarks on dropsy, and other diseases» («Описание наперстянки и некоторых проблем ее применения с практическими замечаниями о водянке и других заболеваниях») описал положительный эффект наперстянки у больных с СН. Сердечные гликозиды представляют большую группу структурно и фармакодинамически сходных веществ, содержащихся в растениях. СГ получают из листьев наперстянки пурпуровой (дигитоксин, кордигит); листьев наперстянки шерстистой (дигоксин, изоланид); из семян строфанта (строфантин); листьев ландыша (коргликон). В настоящее время в клинической практике в основном используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью. Ранее широко применяемые строфантин и коргликон используются в исследовательских целях. Фармакологические свойства СГ многие годы оставались малоизученными. Широкое применение СГ при суправентрикулярных аритмиях берет начало с 20-х годов XX века, когда J. Mackenzie отметил уменьшение частоты желудочковых сокращений под их влиянием у больного с фибрилляцией предсердий (ФП). В 1938 г. М. Cattebi Н. Gold установили наличие положительного инотропного эффекта у дигиталиса. В последующем выявлены другие эффекты СГ, включающие гемодинамические, нейрогуморальные, электрофизиологические и диуретические. Для СГ характерно влияние на все основные функции сердца: автоматизм, проводимость, возбудимость и сократимость, при этом они оказывают:положительный инотропный эффект - повышение сократительной способности миокарда; отрицательный дромотропный эффект - угнетение атриовентрикулярной проводимости; отрицательный хронотропный эффект - снижение ЧСС; положительный батмотропный эффект - повышение возбудимости миокарда. Областью применения СГ сегодня продолжают оставаться 2 клинические ситуации - СН и суправентрикулярные аритмии (прежде всего ФП и трепетание предсердий (ТП)). Дигоксин используется у пациентов с СН и ФП/ТП для контроля ЧСС; так как, помимо положительного инотропного эффекта, при плазменных уровнях дигоксина 1,0-2,0 нг/мл наблюдается снижение автоматизма и увеличение максимального диастолического мембранного потенциала клеток синусового и атриовентрикулярного узла вследствие повышения вагусного тонуса и снижения активности симпатической нервной системы. Эти эффекты сопровождаются удлинением эффективного рефрактерного периода и снижением скорости проведения в атриовентрикулярном узле, а следовательно, и ЧСС при ФП/ТП. В более высоких концентрациях СГ могут вызвать синусовую брадикардию или остановку синусового узла, а также замедлить атриовентрикулярное проведение вплоть до атриовентрикулярной блокады. Кроме того, в таких концентрациях они могут вызвать повышение симпатического тонуса и прямо увеличивать автоматизм, что опасно наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями. На протяжении десятилетий активно изучается вопрос о роли СГ у больных с СН при синусовом ритме. Б 70-80-х годах прошлого века наметилась тенденция к снижению их использования, что в определенной мере можно объяснить появлением ряда публикаций, в которых ставилась под сомнение эффективность СГ у данной категории больных. Необходимо отметить, что в большинстве своем эти сообщения отражали результаты неконтролируемых (часто ретроспективных) исследований, посвященных оценке эффективности СГ при СН с синусовым ритмом. В то же время в других сообщениях, базирующихся на контролируемых исследованиях, было продемонстрировано положительное влияние дигиталисной терапии на клинические проявления СН, улучшение качества жизни и снижение частоты госпитализаций по поводу нарастания тяжести СН. До настоящего времени, несмотря на более чем 200-летнее применение СГ, представлено мало доказательств их способности снижать летальность и частоту госпитализаций у больных с СН при синусовом ритме и/или ФП/ТП. В связи с этим место дигиталисных препаратов в данных клинических ситуациях остается неоднозначным, что объясняется рядом факторов, включающих: результаты крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), продемонстрировавших отчетливое снижение летальности и частоты госпитализаций при применении иАПФ и/или ,tnf-АБ, и/или антагонистов альдостерона при СН с низкой ФВ ЛЖ; узкое «терапевтическое окно» дигиталисных препаратов; риск развития побочных эффектов (в том числе и жизнеопасных) при лечении дигиталисными препаратами (особенно у пожилых и при снижении функции почек); необходимость определения сывороточных концентраций дигиталисных препаратов для достижения оптимального клинического эффекта и снижения риска развития дигиталисной интоксикации. Вместе с тем СГ отводится важное место в лечебной тактике больных с СН при синусовом ритме или ФП, что продекларировано в последних национальных рекомендациях (российских, европейских, американских), посвященных диагностике и лечению СН и ФП. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (РКО) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) по ведению пациентов с ФП дигоксин может применяться для контроля ЧСС у пациентов с СН и ФВ ЛЖ <40% (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В рекомендациях РКО по диагностике и лечению ХСН указывается, что дигоксин применяется у всех больных с СН II—IV класса, с ФВ ЛЖ <40% при ФП, с целью урежения и упорядочивания ритма, улучшения прогноза и снижения риска госпитализаций (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). Применение дигоксина внутрь показано больным с ФП, ведущим малоподвижный образ жизни (класс рекомендаций На, уровень доказанности С). При лечении ФП у беременных, если показан контроль ЧСС, а бета-АБ или недигидропиридиновые БМКК противопоказаны, можно рассмотреть возможность использования дигоксина (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С). Согласно рекомендациям ЕОК 2016 года по диагностике и лечению острой и ХСН дигоксин может применяться у пациентов с СН и синусовым ритмом, несмотря на лечение иАПФ, бета-АБ и антагонистами альдостерона, для снижения риска госпитализации (как по поводу СН, так и других причин) (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности В). У больных с острой декомпенсированной СН, где противопоказано применение препаратов, обладающих отрицательным инотропным и антигипертензивным эффектами, дигоксин может служить препаратом выбора для контроля ЧСС при ФП/ТП (класс рекомендаций На, уровень доказанности С). В крупномасштабных РКИ (CHRISTMAS, SENIORS, ROCKET-AF и др.), результаты которых представили после 2000 года, удельный вес СГ в лечебных режимах у больных с систолической СН (т. е. со сниженной ФВ ЛЖ) и/или с ФП составлял 30-40%. Ряд ключевых моментов определяет оптимальный подход к дигиталисной терапии. К ним, в частности, относятся выбор препарата, характер начала терапии и контроль сывороточных концентраций дигиталисных препаратов. Фармакокинетические характеристики дигиталисных препаратов существенно различаются, несмотря на то, что инотропные, электрофизиологические и токсические эффекты дигоксина и дигитоксина схожи. Это обусловливает дифференцированный подход к их применению в зависимости от особенностей клинических ситуаций. Быстрое начало действия, относительно короткий период полувыведения, достижение стабильных уровней в крови на 5-7 дни от начала лечения, а также внедрение в клиническую практику определения сывороточных концентраций и использование Fab-фрагментов антидигоксиновых антител при жизнеопасных проявлениях дигиталисной интоксикации послужили основанием для завоевания дигоксином ведущей позиции среди других СГ. Кроме того, в подавляющем большинстве РКИ, посвященных оценке эффективности и безопасности СГ, использовали дигоксин. Дигоксину присуща довольно широкая вариабельность в уровнях абсорбции при нормальной функции кишечника. При снижении функции почек нарушается элиминация дигоксина и увеличивается объем распределения. В то же время, дигитоксину присуща полная и довольно устойчивая абсорбция в кишечнике и относительно небольшая зависимость уровней элиминации от состояния функции кишечника. Нарушение почечной функции не ассоциируется со значимыми изменениями фармакокинетики дигитоксина (в частности, его элиминации). Эти фармакокинетические особенности дигитоксина делают более предпочтительным его применение у больных с нарушением функции кишечника и почек. Начало действия дигитоксина более продолжительное, чем у дигоксина, а для достижения его устойчивых уровней в крови при медленном насыщении требуется около 4 недель. Вследствие этого применение дигитоксина в острых ситуациях менее предпочтительно. Особенности метаболизма и элиминации дигитоксина делают нежелательным его применение при нарушении функции печени. На протяжении многих лет в клинической практике использовались 2 варианта начала терапии СГ (быстрое или медленное насыщение, быстрая или медленная дигитализация). Сегодня доминирует точка зрения, что быстрая дигитализация должна ограничиваться случаями жизнеопасных суправентрикулярных аритмий, где противопоказаны или неэффективны другие лекарственные средства. Такой подход объясняется возможностью достижения быстрого клинического эффекта при медленной дигитализации в большинстве клинических ситуаций и высоким риском развития жизнеопасных аритмий при проведении быстрой дигитализации. При острых ситуациях (острая декомпенсированная СН и тахисистолическая форма ФП) предпочтительно внутривенное применение СГ с целью достижения быстрого клинического эффекта (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С). Контроль сывороточных концентраций На протяжении многих лет дискутируется вопрос о роли сывороточных концентраций дигиталисных препаратов как в подборе их оптимальных дозировок, так и в диагностике и профилактике дигиталисной интоксикации. Некоторые авторы считают, что сывороточные уровни дигиталисных препаратов не дают дополнительной информации по сравнению с таковой, базирующейся на их дозировках, жалобах, электрокардиографических параметрах, показателях почечной функции и др. Сегодня доминирует позиция, что дигиталисная интоксикация остается клиническим диагнозом, а сывороточные уровни дигиталисных препаратов являются важным подспорьем в верификации ее наличия и тяжести при развитии анорексии, тошноты, рвоты, спутанности сознания, нарушений ритма и проводимости, и других проявлений у больных, получающих дигиталисную терапию. Риск развития дигиталисной интоксикации существенно возрастает при уровнях дигоксина в сыворотке выше 2 нг/мл и дигитоксина - 25 нг/мл. Следует отметить, что узкое «терапевтическое окно» (соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами), присущее СГ, обусловливает наличие «перекреста» сывороточных уровней дигоксина и дигитоксина между больными с дигиталисной интоксикацией и без таковой.В ряде экспериментальных и клинических исследований отмечена существенная положительная корреляционная связь между сывороточными значениями дигиталисных препаратов и инотропным эффектом. Так, по мере увеличения концентрации дигоксина в сыворотке крови кривая терапевтического эффекта круто поднимается вверх. В большинстве случаев максимум увеличения ФВ ЛЖ наблюдается при достижении устойчивого уровня дигоксина в сыворотке 1,4 нг/мл. При уровнях более 1,5 нг/мл кривая повышения терапевтического эффекта приобретает пологий характер. Определение сывороточных концентраций дигоксина в индустриально развитых странах считается необходимым в следующих клинических ситуациях: наличие блокады ножек пучка Гиса или искусственного водителя ритма, где существенно затруднена электрокардиография - диагностика дигиталисной интоксикации; снижение функции почек, где выбор оптимальных дозировок дигоксина может реально базироваться на значениях сывороточных уровней дигоксина; лечение больных, получающих различные лекарственные препараты, способные взаимодействовать с СГ и оказывать влияние на их фармакокинетику и фармакодинамику; лечение пожилых, тучных больных и лиц со сниженной мышечной массой тела; наличие клинических проявлений дигиталисной интоксикации; больных с СН, у которых отсутствует эффект СГ или наблюдается ухудшение клинической картины заболевания. При интерпретации сывороточных уровней дигиталисных препаратов важно учитывать время взятия крови после приема последней дозы, применение других препаратов, оказывающих влияние на их сывороточную концентрацию. Сывороточные уровни дигиталисных препаратов реально отражают их концентрацию в миокарде только после полного распределения в крови. В связи с этим взятие крови на исследование сывороточных уровней должен проводиться по меньшей мере через 6-12 часов после приема дигоксина и через 12 и более часов после приема дигитоксина. Результаты исследований, посвященных определению оптимальных дозировок СГ, неоднозначны. Наглядным примером этому может служить ряд сообщений об особенностях влияния различных дозировок дигоксина на гемодинамику и нейрогуморальный профиль у больных с СН. Так, М. Georghiade и соавт. отметили существенное и устойчивое увеличение ФВ ЛЖ у больных с СН, получавших дигоксин в комбинации с иАПФ и диуретиками, по мере повышения его дозировок с 0,2 до 0,39 мг/сут., что ассоциировалось с повышением сывороточных значений с 0,67 до 1,22 нг/мл. При этом наблюдалось увеличение сократительной способности миокарда ЛЖ, что не сопровождалось улучшением нейрогуморального профиля и повышением толерантности к физической нагрузке. В то же время М. Slatton и соавт. не обнаружили увеличение сократительной способности миокарда ЛЖ у больных с СН при увеличении суточных дозировок дигоксина с 0,125 до 0,25 мг. В эксперименте и клинических исследованиях продемонстрирована способность ряда лечебных подходов снижать риск развития жизнеопасных осложнений СГ и повышать эффективность дигиталисной терапии. К ним относится комбинация СГ с (3-АБ и/или иАПФ, а также с препаратами, повышающими уровни К+ и Mg+ сыворотки (не выше физиологических уровней), к которым относятся антагонисты альдостерона. Противоречивость мнений относительно эффективности СГ у больных с СН при синусовом ритме, а также отсутствие убедительных доказательств их способности снижать летальность и частоту госпитализаций послужили основанием для проведения исследования с целью разрешить эти противоречия. Такое крупномасштабное РКП было осуществлено Дигиталисной исследовательской группой (The Digitalis Investigation Group - DIG). Результаты исследования DIG, а также его дополнительные анализы, посвященные эффективности и безопасности дигоксина (т.е. его влияние на летальность и частоту госпитализаций), изменили позицию кардиологов, касающуюся оптимальных дозировок дигоксина и его сывороточных концентраций, которые на протяжении многих лет считались «терапевтическими» в диапазоне 0,5-2,0 нг/мл. Это нашло отражение в европейских, американских и российских рекомендациях, посвященных тактике ведения больных с СН при синусовом ритме или ФП, в которых оптимальные сывороточные уровни дигоксина установлены на значениях не более 1,1 нг/мл, что наблюдается при дозировках препарата 0,25 мг/сут. и меньше. Такой подход мотивирован следующими аргументами: у большинства больных с СН дозировки дигоксина (0,25 мг/сут. и менее - сывороточная концентрация 0,5-1,0 нг/мл) способны оказывать оптимальные гемодинамические эффекты; отсутствие дальнейшего улучшения нейрогуморального профиля при повышении дозировок дигоксина (более 0,125-0,25 мг/сут. - сывороточная концентрация более 1,0 нг/мл);увеличение летальности больных с СН, применяющих более высокие дозы дигоксина (более 0,125-0,25 мг/сут. сывороточная концентрация более 1,1 нг/мл). Результаты исследования DIG были опубликованы в 1997 году. Оно проводилось в 302 клинических центрах США и Канады. В основную ветвь вошло 6800 больных с синусовым ритмом и ФВ ЛЖ 45% и ниже; дополнительная ветвь составила 988 пациентов с СН при синусовом ритме и ФВ ЛЖ более 45%. Сроки наблюдения за больными колебались от 28 до 58 месяцев (средний срок составил 37 месяцев). Оценка результатов исследования включала общую летальность, летальность от сердечно-сосудистых причин, а также частоту госпитализаций в связи с нарастанием тяжести СН. В «дигоксиновой группе» был 1181 летальный исход (34,8%), а в «группе плацебо» - 1194 (35,1%,), р=0,80. Суммарное число летальных исходов и поступлений в стационар в «дигоксиновой группе» составило 1041 против 1291 в «группе плацебо» (р=0,001). В другой ветви исследования DIG (больные с СН с сохраненной ФВ ЛЖ) 492 человека получали дигоксин и 496 - плацебо. В обеих группах процент летальных исходов оказался равным и составил 23,4%. Представленные выше результаты исследования DIG [38] позволили его авторам сделать следующие выводы: дигоксин не оказывает заметного влияния на общую летальность больных с различной выраженностью СН при синусовом ритме как при низкой, так и сохраненной ФВ ЛЖ; вместе с тем дигоксин способствует снижению частоты поступления больных в стационар по поводу нарастания тяжести СН, а также уменьшению суммарного числа летальных исходов и поступлений в стационар по поводу нарастания тяжести СН. Выводы исследования DIG, к сожалению, не позволили полностью разрешить противоречия, касающиеся эффективности СГ у больных с СН при синусовом ритме. Это констатировал в редакционной статье журнала «New England Journal of Medicine» известный кардиолог M. Packer «End the debate of the oldest controversy in medicine. Are we ready to conclude the debate on digitalis?» («Конец старейшим противоречиям в медицине. Готовы ли мы закончить дебаты по применению дигиталисных препаратов?»). По его мнению, как сторонники, так и оппоненты дигиталисной терапии при СН «найдут утешение» в результатах исследования DIG. В связи с этим важное практическое значение имеют результаты дополнительных анализов исследования DIG, посвященных оценке влияния различных дозировок дигоксина на летальность и частоту госпитализаций больных с систолической СН (ФВ ЛЖ 45% и ниже). Так, S. Rathore и соавт. изучили 3 группы мужчин с СН при синусовом ритме с различными сывороточными концентрациями дигоксина (0,5-0,8 нг/мл - 572 человека, 0,9-1,1 нг/мл - 322 человека и >1,2 нг/мл - 277 человек) и сравнили их с группой плацебо. Отмечена отчетливая связь летальности с сывороточными уровнями дигоксина. Так, при содержании в крови дигоксина 0,5-0,8 нг/мл летальность составила 29,9%, при 0,9-1,1 нг/мл - 38,8% и 1,2 нг/мл - 48,0% (р=0,006). У больных с сывороточными концентрациями дигоксина 0,5-0,8 нг/мл летальность оказалась на 6,3% ниже таковой в группе плацебо (95% ДИ: 2,1%-10,5%). S. Rathore и соавт. продемонстрировали, что уровень дигоксина >0,9 нг/мл ассоциировался с увеличением летальности, а благоприятный эффект (снижение летальности и частоты госпитализаций) наблюдался при сывороточных концентрациях 0,5-0,8 нг/мл у пациентов с СН и ФВ ЛЖ 45% и ниже. В 2012 году Z. Goldberger и A. Goldberger опубликовали обзорную статью «Therapeutic ranges of serum digoxin concentration in patients with heart failure» («Терапевтические уровни сыворочных концентраций дигоксина у больных с СН»). На основании изучения результатов дополнительных анализов исследования DIG, посвященных оценке эффектов дигоксина в зависимости от его сывороточных концентраций, авторы сделали следующие выводы: результаты исследований по изучению ассоциации сывороточных концентраций дигоксина с летальностью и частотой госпитализаций больных с СН позволяют рассматривать уровни 0,5-0,8 нг/мл как «терапевтические». Z. Goldberger и A. Goldberger отметили, что недостаточное и несвоевременное принятие практическими врачами доказательной базы обусловлено так называемой «клинической инерцией»: результаты большинства исследований, посвященных изучению эффективности и токсичности дигоксина в зависимости от его сывороточных уровней, опубликованы в специализированных журналах, которые далеко не всегда используют в практической деятельности врачи. Заключение. В настоящее время продолжается дискуссия о месте дигоксина в кардиологической практике (прежде всего у пациентов с СН при синусовом ритме или ФП/ТП). Проведенные в 70-90-х годах прошлого века клинические исследования СГ, посвященные изучению механизмов действия, фармакокинетике и фармакодинамике, взаимодействию с другими лекарственными средствами, клинической эффективности, токсическим проявлениям, их профилактике и устранению, позволили к началу XXI века четче определить их место в клинической практике. Однако приведенные выше результаты различных исследований по изучению роли дигоксина у больных с СН при синусовом ритме или ФП противоречивы.Очевидно, это связано с различиями в дизайне и организации исследований и статистическими подходами, неоднородностью изучаемых групп больных, отсутствием дифференцированной оценки в зависимости от сывороточных концентраций дигоксина. К сожалению, после исследования DIG и до сегодняшнего дня не было проведено ни одного РКИ, посвященного изучению способности дигоксина предупреждать прогрессирование СН, улучшать клиническую картину, снижать частоту госпитализаций и летальность больных. Необходимо проведение новых проспективных исследований, посвященных влиянию дигоксина на прогноз больных с СН при синусовом ритме и ФП.

Авторы:

Издание: Кардиология.Изучение.Внедрение.Практика
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.13-19. Библ. 41 назв.
Просмотров: 87