Профилактика перипроцедурного повреждения почек нагрузочными дозами статинов при плановых чрескожных коронарных вмешательствах

Аннотация:

Цель исследования. Сравнить влияние нагрузочных доз аторвастатина (Ас) и розувастатина (Рс) на частоту острого перипроцедурного повреждения почек, а также выраженность острого воспалительного ответа на вмешательство при плановых чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКB). Проведено открытое проспективное сравнительное исследование, включившее 68 пациентов, направленных на плановое ЧКB по поводу стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. Исходно все пациенты длительно принимали статины в рамках стандартной гиполипидемической терапии. В 1-ю группу включено 33 пациента, получивших нагрузочную дозу Ас 80 мг за 12 часов до вмешательства с последующим сохранением этой дозы в течение 2-6 дней. Во 2-ю группу включено 35 больных, принимавших Рс 40 мг/сут. по той же схеме. Уровни креатинина (сКр) и цистатина С (ЦсС) в сыворотке крови определялись исходно, через 12, 24, 48 и 72 часа после вмешательства. Высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) измерялся исходно и через 72 часа после вмешательства. В результате острое повреждение почек диагностировано у 5 (7,94%) пациентов: 4 (12,1%) пациента в группе Ас и 1 (3,3%) пациент в группе Рс (р=0,36). Уровень сКр у пациентов в группе Ас повысился на 43,4% больше, чем в группе Рс (р=0,024). Скорость клубочковой фильтрации снизилась на 15,5% больше в группе Ас по сравнению с группой Рс (р=0,09). Исходно уровень ЦсС в группах не различался (698,9 (560,2-869,6) нг/мл в группе Ас и 759,5 (673,8-899,9) нг/мл в группе Рс, р=0,75). Выявлены значимые межгрупповые различия в уровнях ЦсС в крови через 12 часов после ЧКB (718,3 (555,6-839,6) нг/мл в группе Ас против 470,6 (378,2-689,4) нг/мл в группе Рс, р=0,007), сохранявшиеся и через 24 часа после вмешательства (732,1 (632,3-887) нг/мл и 526,4 (357,4-802,7) нг/мл соответственно, р=0,02). Со 2-х суток после ЧКB межгрупповые различия уровней ЦсС в крови исчезли. Уровень вчСРБ достоверно повысился через 72 часа после вмешательства в группе Ас (1,65 (0,9-4) мг/л исходно в сравнении с 4,55 (1,6-8,7) мг/лчерез 72 часа, p=0,01). В этот же срок в группе Рс уровень вчСРБ значимо не изменился (2,8 (0,8-6,8) мг/л исходно, 2,75 (1,5-6,5) мг/л через 72 часа, р-0,16). Заключение. Нагрузочная доза розувастатина является более предпочтительной для профилактики перипроцедурного повреждения почек при ЧКB и более значимо снижает общий воспалительный ответ на вмешательство по сравнению с нагрузочной дозой аторвастатина. В течение последних лет достижения в области интервенционной кардиологии привели к большей степени безопасности пациентов при выполнении диагностических процедур и вмешательств на коронарных артериях, что позволило применять их у все более увеличивающихся групп населения. Несмотря на эти достижения, точная визуализация коронарной и периферической сосудистой сети по-прежнему связана с использованием внутрисосудистых инъекций йодированных контрастных средств, которые имеют хорошо известные токсичные свойства, включая контраст-индуцированное острое почечное повреждение (КИ-ОПП). Данные регистров свидетельствуют о том, что в целом частота острого повреждения почек (ОПП) у пациентов, перенесших процедуры катетеризации сердца, за последние десятилетия снизилась. В 2012 году Amin А. Р. с соавт. сообщили, что уровень ОПП у 31532 пациентов, госпитализированных по поводу острого ИМ, снизился с 26,6% в 2000 г. до 19,7% в 2008 г. (сокращение на 26%). ОПП определялся по KDIGO как повышение уровня креатинина в сыворотке (сКр) на 0,3 мг/дл или повышение на 50% от исходного значения во время госпитализации. Однако по мере прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) и ухудшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) наблюдается резкое увеличение частоты как КИ-ОПП, так и ОПП, требующего почечнозаместительной терапии. Для предпроцедурной оценки риска ОПП наиболее полезными параметрами являются СКФ и наличие СД. В целом, СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 с СД повышает риск КИ-ОПП на 5-10%. Национальный реестр сердечно-сосудистых данных Cath-PCI (985737 пациентов, подвергнутых плановому и экстренному чрескожному коронарному вмешательству (ЧКB) сообщил о 69658 (7,1%) случаях КИ-ОПП и 3005 (0,3%) случаях ОПП с потребностью в диализе. Таким образом, необходимы соответствующие превентивные меры для смягчения этого потенциально неблагоприятного последствия ангиографии. Исследования постоянно сообщают о более высоких показателях практически каждого осложнения после ЧКB, а также более неблагоприятных отдаленных исходах вмешательств у тех, кто перенес ОПП. Прямые осложнения КИ-ОПП могут включать объемную перегрузку и гиперкалиемию, которые требуют проведения срочного диализа, развитие конечной стадии ХБП и смерть. В то же время, КИ-ОПП является клиническим маркером для людей, которые являются более слабыми и уязвимыми к медицинским и процедурным осложнениям. В отчете реестра Cath-PCI частота неблагоприятных исходов у пациентов без КИ-ОПП после введения контраста были: 2,1% - ИМ, 1,4% - кровотечение, 0,5% - смерть. Эти исходы были значительно чаще у пациентов с КИ-ОПП (3,8% - острый ИМ, 6,4% - кровотечение, 9,7% - смерть) и еще чаще при ОПП с потребностью в диализе (7,9% - острый ИМ, 15,8% - кровотечение, 34,3% - смерть). Хотя влияние известных переменных, таких как старший возраст, женский пол, СД, тяжесть коронарного заболевания, дисфункция ЛЖ, ИМ с подъемом сегмента ST, кардиогенный шок или остановка сердца являются наиболее вероятным объяснением этой более высокой частоты неблагоприятных исходов, возможно, что острая тубулярная травма вызывает клинические события в других органах на основе еще не до конца понятых механизмов. Поскольку йодированный контраст является водорастворимым, он поддается профилактическим стратегиям, которые расширяют внутрисосудистый объем и увеличивают почечную фильтрацию и тубулярный поток мочи в собирательные канальцы, а также в мочеточники и мочевой пузырь. КИ-ОПП реагирует на внутрисосудистое введение изотонических кристаллоидных растворов для усиления почечной элиминации контраста с мочой. Многочисленные исследования продемонстрировали, что повышение выхода мочи до >150 мл/час до и во время процедуры снижает частоту развития КИ-ОПП. В настоящее время показано, что только 2 группы лекарственных средств могут иметь влияние на КИ-ОПП, несмотря на то, что они используются по другим причинам. Этими группами препаратов являются статины и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ингибиторы РАС, хотя являются полезными при длительном лечении артериальной гипертензии (АГ), по-видимому, имеют неблагоприятное воздействие на почки при катетеризации сердца и ЧКB и должны быть отменены перед процедурами с использованием контрастных средств. Напротив, статины в многочисленных исследованиях проявляют защитное действие на почки от воздействия йодсодержащих контрастов. Статины могут быть ренопротективны за счет нескольких механизмов, включая ингибирование поглощения контраста почечными тубулярными клетками, ослабление эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, противовоспалительное действие, антипролиферация мезангиальных клеток и защита подоцитов. Следует отметить, что З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктаза регулирует выработку изопреноидных пирофосфатов, которые, в свою очередь, играют ключевую роль в правильной функции эндоцитоза, опосредованного гуанозин-трифосфатсвязывающим белком. В модели in vitro статины ингибируют эндоцитоз в почечных тубулярных клетках. Хотя использование нагрузочных доз синтетических статинов поддерживается клиническими руководствами у пациентов, направленных на ЧКB, остаются вопросы о том, какой именно статин лучше использовать для нагрузки и по какой схеме, особенно в случае уже длительного приема статинов. Целью нашего исследования явилось сравнение влияния нагрузочных доз аторвастатина (Ас) и розувастатина (Рс) на частоту острого перипроцедурного повреждения почек, а также выраженность острого воспалительного ответа на вмешательство при плановых ЧКB у пациентов, уже длительно принимающих статины. Проведено открытое проспективное сравнительное клиническое исследование, включившее 68 пациентов со стабильной ИБС, которым на базе отделения реабилитации НИИ Кардиологии за период 2012-2014 гг. выполнены эндоваскулярные вмешательства на коронарных артериях. Критериями включения в исследование были возраст пациентов старше 18 лет, наличие показаний к эндоваскулярной реваскуляризации миокарда согласно европейским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2013 г.) и Российскому согласительному документу «Показания к реваскуляризации миокарда» (2011 г.). Для визуализации сосудистого русла при выполнении вмешательств использовались неионные низкоосмолярные контрастные средства Йогексол (Omnipaque, Amersham Health) и Йобитридол (Xenetix, Guerbet). Все пациенты исходно длительно принимали статины в рамках стандартной гиполипидемической терапии. Методом закрытых конвертов пациенты, подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании, были распределены в 2 группы. В 1-ю группу было включено 33 пациента, получивших нагрузочную дозу Ac (Torvacard, Zentiva) 80 мг за 12 часов до вмешательства с последующим сохранением этой суточной дозы в течение 2-6 дней. За 7 дней госпитального периода (3 дня до ЧКB и 4 дня после) средняя общая доза препарата на 1 пациента в этой группе составила 320 (260-400) мг. Во 2-ю группу включено 35 больных, принимавших Рс (Crestor, AstraZeneca) 40 мг/сут во время пребывания в стационаре. В этой группе средняя общая доза Рс за 7 дней госпитального периода составила 260 (240-280) мг. Коронарную ангиопластику и имплантацию стента проводили в соответствии со стандартной практикой. Ангиографический успех определялся при наличии остаточного стеноза менее 20% и TIMI потока III степени после процедуры реваскуляризации, при этом регистрировали развитие таких перипроцедурных осложнений, как диссекция и перфорация коронарной артерии, окклюзия основных сосудов или боковых ветвей, феномен no-reflow и др. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле CKD-EPI. Риск развития контраст-индуцированной нефропатии оценивался по шкале R. Mehran. КИ-ОПП диагностировали и классифицировали по критериям RIFLE и AKIN как увеличение сКр >26,5 мкмоль/л или на 150% от исходного значения или снижение СКФ более чем на 25% и более от исходного в течение 3 дней после внутрисосудистого назначения контраста при отсутствии альтернативных причин. Профилактика КИ-ОПП осуществлялась согласно рекомендациям по реваскуляризации миокарда Европейского кардиологического общества (ESC) 2010 г. Функция почек оценивалась по динамике сКр и цистатина С (ЦсС) в крови. Количественно почечные биомаркеры определялись исходно, через 12,24,48,72 часа и на 5-е сутки после вмешательства. Количественно сКр определялся методом Jaffe на анализаторе Konelab 60i при помощи реактивов компании Chronolab, Испания. Нормальными считали значения 53-97 мкмоль/л для женщин и 62-115 мкмоль/л для мужчин. ЦсС определяли количественным иммуноферментным методом при помощи тест-системы компании BioVendor, Чехия. Изменение высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) служило маркером воспалительного ответа организма на ЧКB. Уровни вчСРБ определяли исходно и через 72 часа после ЧКB количественнымиммуноферментным методом при помощи тест-системы компании Biomerica, США. При статистической обработке данных характер распределения признаков оценивали с помощью критериев Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро-Вилка, а также методом визуализации гистограмм. Гипотезу об однородности генеральных дисперсий проверяли с помощью теста Левена. Количественные данные представляли в виде M±SD, где М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение, min - минимальное абсолютное значение показателя, max - максимальное абсолютное значение показателя или Me (Q1-Q3), где Me медиана, Q1 и Q3 - нижний и верхний квартили. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных показателей при сравнении 2 независимых групп использовали критерий Стьюдента или МаннаУитни, для сравнения двух зависимых выборок - критерии знаков и Вилкоксона. При сравнении качественных признаков для независимых групп использовали критерий X2 Пирсона; если имелись ячейки с ожидаемой частотой меньше 5, то применяли двусторонний точный критерий Фишера (для таблиц 2x2). Критический уровень значимости р для всех используемых процедур статистического анализа данных принимали равным 0,05. По основным клинико-анамнестическим показателям, сопутствующей патологии и терапии исходно группы не различались (табл. 1). Характеристика поражения коронарных артерий и выполненных эндоваскулярных вмешательств представлена в таблице 2. По количеству коронарных артерий с гемодинамически значимыми стенозами, локализации выполненных вмешательств, числу и характеристикам установленных стентов статистически значимых различий между группами сравнения также не было. Ангиографический успех ЧКB в обеих группах составил 97%. У 2 пациентов (по 1 в каждой группе) выполнить механическую реканализацию хронической окклюзии не удалось по техническим причинам. Больших сердечно-сосудистых событий (смерть, ОКС, острое нарушение мозгового кровообращения) в течение госпитального периода в исследуемых группах не было. Также не было эпизодов острого тромбоза стента, фибрилляции желудочков и других жизнеугрожающих аритмий во время процедур реваскуляризации. ОПП выявлено у 5 (7,94%) пациентов: 4 (12,1%) пациента в группе Ас и 1 (3,3%) пациент в группе Рс (р=0,36). Все случаи ОПП соответствовали 1 стадии AKIN или классу R по критериям RIFLE. Все пациенты были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. Клинически значимых местных осложнений вмешательств (ложные аневризмы, большие кровотечения в месте пункции и др.), которые могли бы привести к удлинению срока пребывания пациентов в стационаре, также не было. Статистически значимых различий между группами по количеству острых осложнений не наблюдалось. Степень перипроцедурного повреждения почек в нашей работе оценивалась по динамике уровней сКр и ЦсС. Динамика уровня сКр представлена на рисунке 1. Выявлено некоторое преимущество защитного действия на почки нагрузочной дозы Рс по сравнению с нагрузочной дозой Ас, подтвержденное динамикой сКр, уровень которого через 48 часов после вмешательства значимо увеличился в группе Ас и существенно снизился к 5-м суткам наблюдения в группе Рс. В целом уровень сКр у пациентов в группе Ас повысился на 43,4% больше, чем в группе Рс (р=0,024) (рис. 2). Динамика СКФ представлена на рисунке 3. Исходно СКФ между группами не различалась. В последующем в группе Ас наблюдалось значимое снижение СКФ через48 часов после ЧКB, в группе Рс СКФ существенно выросла к 5-м суткам после ЧКB. Через 48 часов динамика СКФ достоверно не различалась между группами, так же, как и на 5-е сутки. Достоверная разница между группами присутствовала только на 4-е сутки. Динамика клиренса креатинина (КлКр), рассчитанного по формуле Кокрафта-Голта, представлена на рисунке 4. В группе Ас КлКр достоверно снизился через 48 часов после ЧКB. В этой же точке наблюдения КлКр в группе Рс был существенно выше, чем в группе Ас. В последующем КлКр вернулся к исходному уровню в группе Ас и значимо увеличился в группе Рс. Динамика сывороточного ЦсС представлена на рисунке 5. Исходно уровни ЦсС между группами не различались. Достоверное повышение этого биомаркера зарегистрировано через 12 часов после ЧКB в группе Ас. В группе Рс уровень ЦсС статистически значимо не изменился по сравнению с исходным значением. Межгрупповые различия ЦсС зарегистрированы через 12 часов после 4KB и сохранялись до 24 часов после вмешательства, но позднее исчезли вследствие снижения ЦсС до исходного уровня в группе Ас. Динамика вчСРБ представлена на рисунке 6. Исходно уровень вчСРБ составил 1,65 (0,9-4) и 2,8 (0,8-6,8) мг/л в 1-й и 2-й группах соответственно, р=0,59. 4ерез 72 часа после вмешательства уровень вчСРБ достоверно повысился в группе Ас до 4,55 (1,6-8,7) мг/л, р=0,001. Во 2-й группе уровень вчСРБ не только не увеличился, но даже несколько уменьшился к 5-м суткам наблюдения (2,75 (1,5-6,5) мг/л), р=0,16. Таким образом, показано преимущество влияния нагрузочной дозы Рс на снижение общего неспецифического воспалительного ответа после процедуры реваскуляризации по сравнению с нагрузочной дозой Ас, подтвержденное динамикой вчСРБ. Гипотеза о том, что введение статинов перед катетеризацией сердца может помочь предотвратить КИ-ОПП, была впервые представлена и проверена Attallah N. с соавт. в 2004 г. При анализе группы, включившей 1002 пациентов, было установлено, что профилактическое введение статинов может снижать частоту КИ-ОПП. Позднее идея была подтверждена ретроспективным исследованием, включившем большой регистр из 29409 пациентов, перенесших ЧКB. В этом исследовании пациенты, получившие статины до процедуры, имели более низкий уровень КИ-ОПП по сравнению с пациентами, не получавшими статины. На сегодняшний день сильнодействующие статины (Ас и Рс) изучаются большим количеством наблюдательных и рандомизированных исследований способов защиты от развития КИ-ОПП. В 2012 г. Li Y. с соавт. провели мета-анализ, который рассмотрел преимущества кратковременного назначения высокой дозы статинов для профилактики КИ-ОПП. Этот мета-анализ включил 7 исследований и 1399 пациентов. Авторы обнаружили значительное уменьшение частоты КИ-ОПП, но никакоеулучшение в частоте ОПП с потребностью в диализе авторы не выявили. Исследование PRATO-ACS (Protective effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy On contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in patients with Acute Coronary Syndrome) проанализировало эффективность Pc у пациентов, не получавших статины, для профилактики КИ-ОПГТ. Исследование показало, что в группе приема розувастатина была значительно более низкая частота КИ-ОПП, чем в группе без статинов (6,7 против 15,1%, скорректированное отношение шансов - 0,38; 95% ДИ: 0,20-0,71; р=0,003). Это преимущество было значительным во всех заранее определенных категориях риска. Кроме того, наблюдалось снижение 30-дневной комбинированной конечной точки: смерть, диализ, острый ИМ, инсульт или устойчивое повреждение почек (3,6 против 7,9% соответственно, р=0,036). Han Y. с соавт. тестировали Рс в профилактике КИ-ОПП у 2998 пациентов с СД и ХБП, которые подвергались коронарной или периферической ангиографии с вмешательством или без него. Пациенты были рандомизированы на терапию статинами или без статинов. В группе приема Рс выявлен значительно более низкий уровень КИ-ОПП (2,3 против 3,9%, р=0,01). Кроме того, значительная более низкая частота СН отмечалась в группе приема Рс при 30-дневном наблюдении (2,6 против 4,3%, р=0,02). Группа Marenzi G. с соавт. недавно опубликовала метаанализ 9 рандомизированных клинических испытаний. Его целью было определение эффективности предпроцедурной, краткосрочной и интенсивной терапии статинами по сравнению с контрольной группой, получающей статины в обычных дозах, без статинов или плацебо, для профилактики КИ-ОПП у пациентов с ОКС и без него. Относительный риск для интенсивного предпроцедурного лечения статинами составил 0,50 (95% ДИ: 0,39-0,64) по сравнению с контролем. При анализе подгрупп было обнаружено, что это существенное влияние статинов в основном обусловлено значительным эффектом в группе ОКС. Другие мета-анализы показали, что статины действительно полезны для профилактики КИ-ОПП, независимо от определения ОПП, наличия ХБП и СД, типа статинов и их дозы, использования N-ацетилцистеина в качестве дополнительного профилактического вмешательства, типа контраста и исследуемой популяции. В нескольких исследованиях показаны связи между воспалением и повреждением почек после воздействия контрастного вещества, свидетельствующего о строгой зависимости между исходным уровнем значения вчСРБ и частотой КИ-ОПП. Считается, что защитное действие статинов на миокард при процедурах реваскуляризации связано не столько с их липидснижающими свойствами, сколько с их плейотропными эффектами. Плейотропные эффекты включают способность статинов улучшать эндотелиальную функцию, подавлять процессы воспаления, повышать биодоступность оксида азота, стабилизировать атеросклеротические бляшки и снижать протромботический потенциал. Важно, что эти эффекты развиваются при использовании коротких курсов и даже после однократной дозы статинов. Маркером активации воспаления, по величине которого можно оценивать один из основных плейотропных эффектов статинов, является СРБ. СРБ - белок острой фазы, который синтезируется и секретируется в основном в гепатоцитах и регулируется интерлейкином-6, интерлейкином-1 и фактором некроза опухоли альфа. Увеличение концентрации СРБ в сыворотке крови после ЧКB происходит в течение 12-36 часов, достигая своего пикового значения через 24 часа после процедуры.Химические свойства варьируют у различных статинов, что влияет на растворимость и распределение лекарственного средства, а также на биодоступность и плейотропные эффекты. По этой причине могут отличаться ренопротективные свойства различных статинов. Недавно было опубликовано исследование Wang X. I. с соавт., целью которого было сравнение ренопротекторных эффектов широкораспространенных статинов (Ас, Рс и симвастатина) в модели КИ-ОПП у крыс. Основные результаты этого исследования заключались в следующем: статины продуцируют вариабельные ренопротективные эффекты в модели КИ-ОПП у крыс. Ас и Рс уменьшали КИ-ОПП у крыс и проявляли сходную эффективность в снижении окислительного стресса. Напротив, симвастатин не был эффективен против КИ-ОПП. Ас оказался наиболее эффективен для ослабления дисфункции системы оксида азота и апоптоза клеток, тогда как Рс был наиболее эффективен в снижении процессов воспаления. Причины дифференциальных эффектов статинов до конца не ясны, однако липофильность статина может быть потенциальным объяснением этому феномену. Заключение. Нами было показано, что применение нагрузочной дозы Рс имеет некоторое преимущество по сравнению с нагрузочной дозой Ас в связи с меньшим перипроцедурным повышением почечных биомаркеров в крови: в целом уровень сКр у пациентов в группе Ас повысился на 43,4% больше, чем в группе Рс (р=0,024), уровень ЦсС через 12 часов после вмешательства снизился на 38% в группе Рс и повысился на 2,7% в группе Ас (р=0,007) с сохранением этих межгрупповых различий через 24 часа после ЧКB (снижение ЦсС на 30,7% в группе Рс и повышение на 4,7% в группе Ас, р=0,02). Эти результаты свидетельствуют о меньшем остром повреждении почек при вмешательстве, выполненном на фоне нагрузки Рс по сравнению с нагрузкой Ас. Отсутствие значимого повышения вчСРБ после эндоваскулярного вмешательства в группе Рс, в отличие от группы сравнения, подтверждает более выраженное противовоспалительное влияние нагрузки Рс по сравнению с нагрузкой Ас в использованных дозах, что клинически проявляется лучшей ренопротекцией.

Авторы:

Издание: Кардиология.Изучение.Внедрение.Практика
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.20-29. Библ. 31 назв.
Просмотров: 32