Влияние полимфоризма гена CYP3A5 на профиль эффективности и безопасности карбамазепина у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Аннотация:

Карбамазепин применяется для лечения больных с биполярным расстройством в целом, и циклотимией в частности, в качестве стабилизатора настроения. При этом применение карбамазепина часто бывает либо неэффективным, либо сопровождается развитием нежелательных реакций (двоение в глазах, головная боль и др.). Целью нашего исследования было изучение влияния полиморфизма гена CYP3A5 на показатели эффективности и безопасности карбамазепина у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии карбамазепином для снижения риска фармакорезистентности и развития дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (НАР). Исследование проведено на 81 русских пациентах, страдающих алкогольной зависимостью. Пациентам с целью коррекции субдепрессивных расстройств в рамках циклотимии был назначен карбамазепин в таблетированной форме в дозировке 200,0 [100,0; 400,0] мг/сут. в течение 16 дней. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НАР. По результатам исследования не были получены статистически значимые различия в количестве баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) у пациентов с разными генотипами по полиморфному маркеру 6986А>С гена CYP3A5 на 9-й день терапии: (СС) 8,00 [5.75; 8,00], (СА) 7,00 [6,00; 7,50], р = 1,00, а также на 16-й день: (СС) 4,00 [2,25; 3,75], (СА) 3,00 [3,00; 4,00], р = 1,00. Безопасность терапии и пациентов с разными генотипами по данному полиморфноми маркеру также не отличалась. Баллы по шкале VK.U на 9-й день: (ОС) 3,00 [3,00; 3,75], (СА) 4,00 [4,00; 4,00], р = 0,06, 16-й день: (СС) 7,00 [3,75; 8,00], (СА) 7,00 [5,00; 9,00], р — 1,00. Таким образом, было показано, что полиморфизм гена CYP3A5 не оказывает влияние на показатели эффективности и безопасности п ерапии карбамазепином у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Важно отметить, что частота встречаемости аллеля А в изучаемой выборке оказалась низкой (6/162), что не позволило достигнуть статистической мощности. Необходимо продолжение исследования с целью увеличения объема выборки. Ключевые слова: фармакогенетика, карбамазепин, феназепам, биотрансформация, персонализированная медицина, CYP3A5. По результатам исследования Di Florio [25 ] было показано, что аффективные расстройства встречаются почти у трети пациентов, злоупот-ребляющих алкоголем, что свидетельствует о высокой степени коморбидности этих расстройств. Некоторые исследователи считают, что аффективные расстройства входят непосредственно в структуру проявлений болезней зависимости [17, 31]. Одним из видов психических расстройств аффективного спектра, наиболее часто коморбидно сочетающегося с алкогольной зависимостью, является циклотимия. Пациент с таким расстройством испытывает колебания настроения между неотчётливой (близкой к дистимической) депрессией и гипертимией. Патологические изменения настроения протекают в виде отдельных или сдвоенных фаз, разделённых интермиссиями либо чередующимися непрерывно. Циклотимия по классификации МКБ-10 выделена в самостоятельную нозологию и относится к группе устойчивых расстройств настроения (аффективных расстройств). Распространённость циклотимии значительно выше, чем других аффективных расстройств психотического уровня. При этом частота встречаемости только эндогенной депрессии в разных возрастных группах варьирует от 0,4 до 4,5%, но при этом следует учитывать, что при депрессии к врачу обращаются только 30 — 50% пациентов, из которых 60— 80% лечатся у врачей общей практики, и 43% при этом по разным причинам старается скрыть симптомы депрессии. Согласно рекомендациям Британской Ассоциации Психофармакологов, карбамазепин применяется для лечения больных с биполярным расстройством в целом, и циклотимией в частности, в качестве стабилизатора настроения. При этом применение карбамазепина часто бывает либо неэффективным, либо сопровождается развитием нежелательных реакции (двоение в глазах, головная боль и др.). Карбамазепин метаболизируется преимуществен но в печени ферментами цитохрома Р450: CYP3A4 CYP3A5, CYP2C8, CYP2C19, а также микросомальной эноксидгидролазой — ЕРНХ1 и уридиндифос фатглюкоронозилтрансферазои — UGT2B7. Наиболее важный метаболический путь карба мазеиина представляет собой превращение в карбамазе пин-10-Н-эпоксид, который является его основным мета • болитом. Карбамазепин-10-11-эпоксид является активным метаболитом, равносильным карбамазепину. Карбамазепин-10-11- эпоксид метаболизируется как уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой — UGT2B7, так и микросомальной эпоксид-гидролазой — ЕРНХ1 — в неактивный метаболит карбамазепин-10,11-трансдигидродиол, который выводится из организма с мочой. У взрослых плазменные уровни карбамазепин-10-И-эпоксида составляют 15—55% от уровня карбамазепина и in vitro карбамазепин-10-11-эпоксид является основным метаболитом, доля которого составляет 90% и выше от уровня карбамазепина. В исследовании Puranik 2013 года было обнаружено, что у пациентов-гомозигот 1 1 по дикому аллелю CYP3A4*1/*1 (rs2740574) клиренс карбамазепина значительно выше по сравнению с пациентами-гетерозиготами СТ. В исследовании Xu Zhu et al. показано, что гомозиготы GG по CYP3A4*1 имеют более высокие концентрации карбамазепина (р = 0,027) и карбамазе-пин-10,11-эпоксида (р = 0,042), чем носители вариантов GA+AA. В исследовании Chbili С. et al., показано, что СУРЗА4*22 С>Т аллельный вариант ассоциирован с метаболическим соотношением карбамазепин-10,11-трансдигидродиол/карбамазепин-10,11-эпоксид у тунисских пациентов, больных эпилепсией. При этом более низкое соотношение имели гетерозиготы СТ: 0,29 ± 0,07 против 0,93 ± 0,36, р = 0,003. Полиморфизм CYP3A5*3 (rs776746) влияет на сплайсинг мРНК и может привести к появлению нестабильных и нефункциональных форм CYP3A5. Xu Zhu et al. в 2014 году выяснили, что гомозиготы по мутантному аллелю GG (CYP3A5* 3/3) имели более высокий уровень концентрации карбамазепина (то есть являлись медленными метаболизаторами), чем гомозиготы АА и AG (р = 0,01). По мнению Ragia G., имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для полноценного вывода о том, проявляет ли CYP3A5 сродство и метаболическую способность, аналогичную CYP3A4, в отношении карбамазепина. В настоящее время отсутствуют данные о связи полиморфизма гена CYP3A5 с эффективностью и безопасностью карбамазепина у русских пациентов. Не менее актуальным является проведение данного исследования на пациентах с алкогольной зависимостью, так как у большинства пациентов данной категории имеется в той или иной степени выраженная патология печени, что может сказываться на биотрансформации ксенобиотиков, а также изменении экспрессии генов под действием алкоголя. Это создает актуальные предпосылки для проведения данного исследования ввиду особенностей генетического профиля у представителей данной популяции. Объект и методы исследования Для оценки эффективности карбамазепина применяли международные психометрические шкалы: шкала патологического влечения к алкоголю, Пенсильванская шкала патологического влечения, Визуально-аналоговая шкала оценки влечения к алкоголю (ВАШ), Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI), Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), Шкала депрессии Гамильтона (HAM-D), Шкала депрессии Бека (BDI). Профиль безопасности исследовали с помощью шкал оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale — UKU). Исследование пациентов проводили за день до начала терапии, включающей карбамазепин, а также на 1-й, 9-й и 16-й дни терапии. В исследовании принимали участие 81 пациент мужского пола (средний возраст — 37,16 ± 7,84 года), страдающих алкогольной зависимостью, находившихся на стационарном лечении в Московском научно-практичес-ком центре наркологии Департамента здравоохранения города Москвы. Основное заболевание: Циклотимия (F34.0). Сопутствующее заболевание: Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии неосложненный. Воздержание в условиях, ограничивающих потребление алкоголя (F.10.212). Пациенты с целью коррекции субдепрессивных расстройства в рамках циклотимии получали карбамазепин в таблетированной форме в дозировке 200,0 [100,0; 400,0] мг/сут. в течение 16 дней. Критерии включения в исследование: наличие двух диагнозов — «Циклотимия (F34.0)» и «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии осложненный. Воздержание в условиях, огранич щих потребление алкоголя (F.10.212)»; наличие по санного информированного согласия; терапия, содержащая карбамазепин длительностью 16 дней. Kpi невключения: наличие других психических расстро: наличие выраженных соматических расстройств (за ключением алкогольного гепатита и токсической э! фалопатии); применение в терапии иных психотро препаратов; клиренс креатинина <50 мл/мин, ко трация креатинина в плазме крови >1,5 мг; (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превы щая 100 кг; возраст 75 лет и более; наличие противопо' казаний к применению карбамазепина. Исследование одобрено локальным этическим митегом Российской медицинской академии непре рывного профессионального образования Минздрав России (Протокол №6 от 16.05.2017). Для проведения генотипирования использовали нозную кровь, собранную на 5 сутки после начала применения карбамазепина в вакуумные пробирм VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия). Для опре деления однонуклеотидных генетических полиморфизма (SNP's) 6986A>G гена CYP3A5 (rs77646) использо вался метод ПЦР в реальном времени на ДНК — плификаторах «Dtlite» компании «ДНК-1 схнолоп® (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и набора «SNP-Скрин» ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе «SNP-Скрин» использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно детектиро вать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма н двух каналах флуоресценции. Статистический анализ результатов исследовани проводили методами непараметрической статистик с помощью пакета прикладных программ «Statsoi Statistica v. 10.0» (Dell Statistica, Tulsa, OK, USA При выборе метода брали во внимание нормальное! распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Различия считал статистически значимыми при р<0,05 (при статист!-ческой мощности свыше 80%). Для сравнения дв)х выборок непрерывных независимых данных использовали U-тест Манна—Уитни с дальнейшей коррекр p-value с помощью теста Бенджамина—Хохберга на множественное сравнение. Данные в работе представ лены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Ql; Q3]), либо в случае нормального характера их распределения — среднего арифметического и стандартного отклонения (Mean ± SD). Сравнение частот осуществляли с помощью теста Х2 Пирсона.

Авторы:

Издание: Наркология
Год издания: 2018
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.36-44. Библ. 41 назв.
Просмотров: 75