Связь уровня тревоги и депрессии с молекулярно-генетическими маркерами рака молочной железы

Аннотация:

В патобиологии депрессии рассматриваются механизмы с участием рецепторов стероидных гормонов и эпидермального фактора роста Неr2/nеu, экспрессионный профиль которых, в свою очередь, лежит в основе молекулярной классификации рака молочной железы. В исследовании была выявлена зависимость уровня выраженности тревоги от молекулярно-генетических маркеров, связанных с Неr2/nеu, а депрессии — от маркеров, связанных с рецептором эстрогенов. Постановка онкологического диагноза является сильнейшим стрессом для человека. В результате возникают психогенные реакции, среди которых ведущее место занимает тревожно-депрессивный синдром, способный значительно усугублять течение онкологического заболевания. Рак молочной железы (РМЖ) — это многофакторное онкологическое заболевание, современная молекулярная классификация которого основана на профиле экспрессии в опухолевой ткани рецепторов стероидных гормонов (эстрогена РЭ и прогестерона РП) и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Her2/neu). Эти рецепторные молекулы, при активации соответствующими лигандами, обеспечивают пролиферацию и выживание опухолевых клеток, одновременно являются мишенями противоопухолевой молекулярно-направленной терапии РМЖ. Ген ESR1 локализован на длинном плече 6-й хромосомы (6q25.1), два его полиморфизма, С>Т rs2234693 и A>C rs9340799, оказывают влияние на уровень транскрипции РЭ-альфа, данные об их ассоциации с симптомами тревоги и депрессии противоречивы. Ген HER2 локализован на 17-й хромосоме (17ql2), и полиморфизм A>G rsll36201 (Ile655Val) трансмембранного домена увеличивает эффективность димеризации и тирозин-киназной активности рецептора Her2/neu. Гетеродимеризация Her2/neu с другими рецепторами этого семейства приводит к активации NRG/Her сигнального пути, который вовлечен в развитие психических расстройств. Исследований полиморфизма Ile655Val гена HER2 при тревожно-депрессивном синдроме ранее не проводилось. Целью исследования было определение зависимости уровня тревоги и депрессии от молекулярно-генетических маркеров РМЖ. Объект и методы исследования Выборка была составлена из 101 женщины с диагнозом РМЖ без отдаленных метастазов в возрасте от 30 до 76 лет (средний возраст — 53,5 года), проходивших хирургическое лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина. В исследовании использовались клинический и психологический (психометрический) методы. Диагностическая процедура осуществлялась в рамках клинического метода на основе непосредственного обследования больных и включала анализ психического состояния, субъективных и объективных анамнестических сведений. Исследование проводилось до опера ции. Психическое состояние определяли при помощи Госпитальной Шкалы Тревоги и Депрессии HADS. Уровень тревоги HADS-A и депрессии HADS-D оценивали в баллах от 0 до 21; 8 и более баллов оценивались как субклинический уровень, а И и более баллов — как клинически выраженные тревогу (КТ) или депрессию (КД). Динамика тревожно-депрессивного состояния была отслежена для части выборки повторным обследованием через год. Из историй болезни были получены данные о возрасте, стадии заболевания и молекулярных маркерах РМЖ. Молекулярный подтип опухоли определяли на основании клинических данных об экспрессии в опухолевой ткани иммуно-гистохимических маркеров РЭ, РП, Her2/neu и Ki67. В качестве генетических маркеров исследовались однонуклеотидные замены ОТ rs2234693 И А>С rs9340799 гена ESR1 и Ile655Val гена HER2. Определение аллельных вариантов проводили методом ПЦР-ПДРФ на препаратах ДНК, полученных из лейкоцитов венозной крови больных РМЖ. При статистической обработке данных группы сравнения формировали в соответствии с клиническими и молекулярно-генетическими данными по бинарному признаку (положительные/отрицательные). Медианы баллов HADS в выделенных группах сравнивали тестом Манна-Уитни, при сравнении частот использовали критерий Фишера, для оценки риска рассчитывали отношение шансов с 95%-ным ДИ. Для всех критериев использовали двустороннюю оценку, при р<0,05 различия считали достоверными. Результаты: Для всей исследованной выборки медиана HADS-A составила 9 баллов с интерквартильным интервалом от 6 до 11,5; КТ имели 28% женщин. Медиана HADS-D составила 5 баллов с интерквартильным интервалом от 2 до 8; КД имели 8% женщин. Мы не обнаружили зависимости степени выраженности тревоги и депрессии от возраста, стадии заболевания и индивидуальных иммуногистохимических маркеров РМЖ (РЭ, РП, Her2/neu и Ki67). В группе больных с Неr2-обогащенным молекулярным подтипом РМЖ, который устанавливается для Her2/neu+ опухолей в отсутствии экспрессии рецепторов стероидных гормонов, были выявлены значения медиан HADS-A, соответствующих КТ (12, по сравнению с 8 баллами HADS-A для других молекулярных подтипов, р = 0,031; частота женщин с КТ — 67 и 24%, соответственно, р = 0,013; OR = 6,4 с 95% ДИ от 1,4 до 28,1), как и в группе носителей гомозиготы ValVal в 655 кодоне гена HER2 (11,5, по сравнению с 8 баллами HADS-A для носителей других генотипов, р=0,044; частота женщин с КТ — 67 и 25%, соответственно, Р = 0,048; OR=5,9 с 95% ДИ от 0,99 до 35,1). Следует отметить, что в нашей выборке молекулярный подтип РМЖ не зависел от генотипа HER2 (р=0,44) и только одна из девяти женщин с Нег2-обогащенным подтипом РМЖ была гомозиготна по ValVal. Несмотря на невысокий уровень достоверности, выявленная зависимость кажется не случайной, поскольку отражает вовлеченность Her2/neu сигнального пути в развитие тревожного состояния. Поскольку тревогу связывают с симпатической нервной системой, по крайней мере, одним из объяснений выявленной закономерности у носителей активирующего полиморфизма гена HER2 может быть интенсивно изучаемый в последнее время дисбаланс Nrgl/ErbB2/3/4 сигналинга с нарушением гомеостаза как периферической, так и ЦНС. У больных с Неr2-обогащенным РМЖ специфической является соматическая амплификация гена в опухолевой ткани с гиперэкспрессией рецептора (Her2/neu+ опухоли), что определяет биологические особенности этого подтипа РМЖ. Однако, молекулярные механизмы действия периферической опухоли на психические функции остается практически не изученным. Ранее у больных РМЖ с Her2/neu+ опухолями отмечалось достоверное снижение таких ментальных функций, как вербальная и визуальная память. При анализе выраженности депрессии ни в одной из выделенных групп значения медиан HADS-D не выходили за рамки нормы. Максимальные значения медиан (7 баллов) были отмечены для групп с Неr2-обогащенным подтипом РМЖ, с гомозиготой ValVal, а также для носителей гомозиготы ТТ rs2234693 гена ESR1. Интересно, что в этих группах не было зафиксировано ни одного случая КД, зато частота субклинически выраженной депрессии была выше. В то же время наибольшее число женщин с КД было у носителей генотипа СТ rs2234693 (12%, по сравнению с 2% для других генотипов) и при наличии Люминального А (РЭ+, Her2/neu отрицательный) подтипа РМЖ (13%, по сравнению с 5% ДЛЯ других подтипов), однако эти зависимости статистически незначимы. Ранее с повышенным риском КД в течение жизни связывали, напротив, гомозиготный вариант СС rs2234693. Динамику тревожно-депрессивного состояния удалось проследить для 27 больных РМЖ при повторном обследовании. Через год после операции уровень тревоги нормализовался, значение медианы HADS-A снизилось с 10 (интерквартильный интервал от 8 до 12) до 6 (интерквартильный интервал от 5 до 8) баллов, а частота женщин с КТ снизилась с 30 до 4%. Медиана HADS-D в этой выборке осталась без изменений за счет носителей ТТ генотипа, у большинства из которых уровень выраженности депрессии не снизился (83%, по сравнению с 24% для других генотипов, р = 0,015; OR = 16,0 с 95% ДИ ОТ 1,34 до 191,32). Заключение: Таким образом, в исследовании была выявлена зависимость уровня выраженности тревоги от молекулярно-генетических маркеров РМЖ, связанных с Her2/neu, а депрессии — от маркеров, связанных с РЭ. По нашим данным, больные РМЖ с Неr2-обогащенным подтипом опухоли, как и носители гомозиготы ValVal в 655 кодоне гена HER2, имеют достоверно больший риск КТ в предоперационном периоде, тогда как носители ТТ rs2234693 гена ESR1 имеют больший риск сохранения или развития субклинически выраженной депрессии в послеоперационном периоде.

Авторы:

Издание: Психическое здоровье
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.15-17. Библ. 8 назв.
Просмотров: 43